黑孜然 (Black cumin)(Black Seed)Nigella sativa 對抗癌細胞的機理-細胞凋亡 Apoptosis

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黑孜然 (Black cumin)(Black SeedNigella sativa對抗癌細胞的機理細胞凋亡 Apoptosis

癌症是現代生活中最令身體虛弱和創傷的慢性疾病之一,目前尚無完全治療方法。 癌症也是導致死亡的第二大原因,目前以化學藥物治療癌症居多,以及這些藥物都容易產生耐藥性,用於治療慢性疾病的新型自然療法,尤其是癌症,輔助療法(包括使用藥用植物)可能實現對癌症治療目標。

細胞存活和增殖是由於許多因素如細胞凋亡,擾亂細胞週期和細胞凋亡之間平衡的因素,都可能導致細胞惡性腫瘤。

黑孜然,學名Nigella sativa又稱黑籽、黑種草、黑茴香、黑香芹 (black cumin)(Black Seed)都是描述同一種植物,在傳統醫學上,黑孜然已治療身體多種問題。在印度醫學和中醫己得到證實,其重要的是抗癌和抗細胞增殖的作用。

黑孜然有其最獨突的機理就是令癌細胞凋亡,黑孜然在體外和體內醫學研究中都對惡性腫瘤產生其功效。 在這方面,黑孜然(Black Seed)對抗癌,凋亡作用,抗腫瘤,抗氧化和惡性腫瘤都有抗癌活性及其作用機制。

細胞凋亡 Apoptosis

首先我們要了解什麼是細胞凋亡 Apoptosis才容易了解黑孜然的抗癌機理。

人體不同特定細胞死亡的內部運作,細胞凋亡 Apoptosis是讓細胞程序性死亡 programmed cell death(PCD)的過程,它通常影響單個細胞,而不是特定器官中的所有細胞,並且細胞一旦開始細胞凋亡 Apoptosis,會以DNA斷裂 chromosomal DNA fragmentation和mRNA衰變,引起一種基因調控現象令細胞變化,如細胞形態改變,細胞起泡,細胞核碎裂,細胞皺縮,染色體改變,在癌症和艾滋病 (愛滋病)中發揮著重要作用。 細胞凋亡也可以由不同的有害刺激所誘導,如缺氧,輻射,活性氧,熱和細胞毒性抗癌藥物。

細胞凋亡 apoptosis的形態學和生化特徵

細胞凋亡 apoptosis的開始於細胞核中收縮,以及核染色質的凝聚,膜起泡和寡核小體DNA片段化。在細胞凋亡的早期過程中,出現細胞皺縮(這是細胞凋亡的最顯著特徵,並且由於染色質凝聚而產生);因此,較小的細胞較容易密集一起,細胞緊密堆積,這些稱為凋亡小體“apobodies”。

細胞凋亡引起細胞死亡的一種機制,而凋亡小體的形成,可防止垂死細胞,產生炎症或自身免疫反應和組織破壞或免疫原性細胞洩漏,隨後這些凋亡小體被巨噬細胞 macrophages ,腫瘤細胞 neoplastic cells和實質細胞parenchymal cells被吞噬溶酶體內降解。由於凋亡細胞不會將細胞成分釋放到周圍的間質組織中,因此不會發生與細胞凋亡相關的炎症反應。

在生物化學中細胞凋亡 Apoptosis其作用是非常廣泛,包括

蛋白質切割 protein cleavage

吞噬細胞識別phagocytic recognition

蛋白質交聯 protein cross-linking

DNA片段化 DNA fragmentation

半胱天冬酶 Caspases(半胱氨酸 – 天冬氨酸蛋白酶 (cysteine-aspartic proteases或半胱氨酸依賴性天冬氨酸定向蛋白酶 cysteinedependent aspartate-directed proteases)是半胱氨酸蛋白酶家族,其作為細胞凋亡催化劑,對壞死和炎症的水解反應起重要作用,已知這些酶中的至少有12種。

半胱天冬酶Caspases在大多數細胞中以無活性的酶原形式表達,並且通常可以激活其他procaspase,從而允許啟動蛋白酶級聯反應。半胱天冬酶的分類,包括線粒體(內在)和死亡受體(外在)途徑,已經鑑定的兩種主要的凋亡途徑,這些途徑接觸並凋亡的最後階段。

黑孜然 Nigella sativa

黑孜然 Nigella sativa(毛茛科)是一種藥用植物,俗稱不同的名稱,如黑種子、黑孜然、黑種草、黑茴香、黑香芹和(阿拉伯語中的Habatul-barakah)。 生長在歐洲南部和非洲北部約90厘米高的雙性植物,它的藍色單生花在長花序梗上。當果實形成時,它由許多白色三角形種子組成,當種籽成熟後並打開,將黑色種子暴露在空氣中。多年來,黑孜然的種子和油是藥用植物的主要成分。

黑孜然Nigella sativa的化學成分-百里醌 Thymoquinone TQ

百里醌 Thymoquinone TQ是黑孜然油中的主要有效成分,還有蒎烯 pinene (高達15%), 其他萜類化合物,例如香芹酚,香芹酮,4-萜品醇,檸檬烯和香茅醇 p-cymene,百里羥基醌 thymohydroquinone (THQ),百里酚 thymol(THY)和二硫醌dithymoquinone(DTQ)是其油的其他藥理活性化合物。 在油中也少量發現,除揮發油(0.5%-2.5%),固定油(35.6% -41.6%),蛋白質(22.7%),氨基酸,單寧,有機酸,樹脂,糖苷皂苷,水分和阿拉伯酸。種子中發現了兩種不同類型的生物鹼(異喹啉生物鹼,如 nigellicin 和 pyrazole。

油脂分成兩種: 常溫下為液態稱作油:譬如固定油 (fixed oil)、揮發油常溫下為固態稱作脂:譬如脂肪 (fats)

黑孜然種籽含有不飽和脂肪酸,例如,二十碳二烯酸 (eicosadienoic undefined) (3%),油酸 (oleic acid)  (20%),二高亞油酸 (dihomolinoleic acid)(10%)和 亞油酸 (linoleic acid)(55%)此外,β-胡蘿蔔素 (β-carotene)(維生素A原)和生育酚衍生物,以及植物甾醇,甾醇葡萄糖苷,甾醇葡萄糖苷,酰化甾醇葡萄糖苷和甾醇酯均已從中分離出來。 主要的磷脂類 (phospholipid) 包括磷脂酰膽鹼 (phosphatidylcholine),磷脂酰絲氨酸 (phosphatidylserine) ,磷脂酰乙醇胺 (phosphatidylethanolamine) 和磷脂酰肌醇 (phosphatidylinositol)。

黑孜然的傳統用途和藥理特性

在聖經中,它被稱為“黑孜然治療疾病”,而先知穆罕默德將其描述為具有驚人治愈能力的植物,治療發燒,感冒,哮喘,風濕性疾病,疣,頭痛,蝎子蜇傷,蛇咬傷,,古埃及和希臘醫生也使用黑孜然治療鼻塞,牙痛和腸蠕蟲; 也用它作為利尿劑和催乳。

黑孜然已被用於治療感染,疼痛,肥胖,高血壓和胃腸道問題,這些種子也被外用多年治療濕疹,膿腫,鼻腔潰瘍,癲癇發作,睾丸炎和風濕病,以及它對治療腹瀉,消化不良,食慾不振,痛經和閉經的患者的有益作用。

黑孜然Nigella sativa(毛茛科)是一種藥用植物,俗稱不同的名稱,如黑種子,黑孜然和(阿拉伯語中的Habatul-barakah)。 生長在歐洲南部和非洲北部的90厘米高的雙性植物,它的藍色單生花在長花序梗上。當果實形成時,它由許多白色三角形種子組成,當種籽成熟後並打開,將黑色種子暴露在空氣中。多年來,黑孜然的種子和油是藥用植物的主要成分。

黑孜然如何對癌細胞產生細胞凋亡 Thymoquinone

首先,黑孜然幾乎對藥物沒有相互作用,在藥草醫學中,人們發現了藥草對癌病的好處,發展了抗癌的西藥; 如長春新鹼 navelbine,,長春新鹼vincristine,紫杉醇 taxol,喜樹鹼camptothecin等。黑孜然的藥用植物和活性體對各種身體系統的影響,也是很正面。

傳統上黑孜然被用作預防疾病和促進健康,黑孜然及其活性化合物也顯示出具有抗腫瘤活性。斯里蘭卡已用黑孜然來治療的癌症。

黑孜然對體內研究細胞凋亡的影響-結腸癌、肺癌、肝癌
黑孜然對子頸宮癌的研究
最近的一項研究調查黑孜然提取物的抗癌效果,黑孜然提取物(88±3.8%,對DNA抑制其合成的效果)即使在低濃度(5毫克/毫升)。黑孜然提取物能夠殺死人宮頸癌 海拉細胞 (HeLa cells)。在這項研究中,細胞凋亡的海拉細胞 HeLa cells證實通過使用DNA片段,黑孜然提取物調節親和抗凋亡基因,表明黑孜然是一個潛在的治療藥用植物,用於治療患者子頸宮癌。

黑孜然提取物對人宮頸癌細胞(SiHa細胞)的潛在抗癌效果(抑制細胞 88.3%,IC 50 = 93.2μL/ mL)中,由於胱天蛋白酶-3,-8和-9   (caspase-3, -8 and -9) 的表達 增加數倍。該提取物能上調促凋亡基因的Bcl2相關X蛋白的表達,增強以時間和劑量依賴性方式的caspase-3和caspase-9的活性。

在另一項研究,黑孜然提取物對HeLa細胞的生長的影響進行了研究,在這研究,發現黑孜然乙醇提取物的細胞凋亡功能,將與線粒體細胞色素C ( cytochrome C)的釋放,增加了Bax蛋白/ Bcl-2的比率,胱天蛋白酶-3,-9和-8 的激活 (caspases-3, -9 and -8),切割PARP,增加的p53和p21的表達和癌蛋白(c-Myc的)的表達下降,人端粒酶逆轉錄酶 human telomerase reverse transcriptase(hTERT),CYCD1和細胞週期蛋白依賴性激酶-4(CDK-4) cyclin-dependent kinase-4 (CDK-4)。

黑孜然 在實驗中誘導細胞凋亡腫瘤細胞系。在該研究中,百里醌 Thymoquinone (TQ)(25μM)誘導的凋亡COS31(犬骨肉瘤)細胞6小時處理後,在降低S期COS31細胞的數量,並增加了在G1期細胞的數量,這表明細胞週期停滯在G1。該研究的結果表明,百里醌 Thymoquinone (TQ)通過涉及細胞凋亡和細胞週期停滯的方法殺死癌細胞。

百里醌 Thymoquinon抑制結腸直腸癌細胞

百里醌 Thymoquinone (TQ)經由p53的觸發人結腸直腸癌細胞依賴性機制(增加p53 對mRNA表達2.5-4.5倍)和抗細胞凋亡Bcl-2蛋白的抑制顯著,證明了百里醌 Thymoquinone 抑制生長結腸癌細胞,支持使用百里醌 Thymoquinone治療結腸癌患者。

磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)的細胞水平增加,通過以下機制導致T細胞增殖,令磷酸化Akt水平顯著下降,p53和p21蛋白細胞水平增加, 然後G1細胞群增加,破壞線粒體膜電位,激活半胱氨酸蛋白酶caspases,PARP TQ(TL – 60)細胞用TQ – Bcl2蛋白處理p53缺失的成髓細胞白血病(HL – 60)細胞。這些結果機制來理解TQ的有益作用,它可以激活caspase-8,-9和-3,並導致Bax / Bcl 2比值顯著增加,從而上調Bax和下調Bcl 2蛋白; 研究結果表明,TQ可能是治療癌症患者的潛在藥物。

百里醌 ThymoquinoneTQ)誘導細胞凋亡

百里醌 Thymoquinone (TQ)被證明表現出抗增殖作用,誘導細胞凋亡,破壞線粒體膜電位,並觸發胱天蛋白酶激活-8.-9和-3 ( caspases -8, -9 and -3) , TQ 的非細胞毒性濃度下,可以減少50%的腫瘤的角質形成細胞增殖。

百里醌 Thymoquinone (TQ)引起 G0 / G1細胞週期停滯,細胞週期蛋白依賴性激酶的表達,增加抑製劑p16基因,和細胞週期蛋白D1表達的下降。

百里醌 Thymoquinone (TQ)治療I7誘導G2 / M期的細胞週期停滯,提高的腫瘤抑制蛋白p53的表達,並減少細胞週期蛋白B1蛋白的表達,支持百里醌Q作為化學預防劑的潛在作用。

百里醌 Thymoquinone (TQ)對四種人類癌細胞系 [A549(肺癌),HT-29(結腸腺癌),HEp-2(喉表皮樣癌)和MIA PaCa-2(胰腺癌)] 的影響,

百里醌 Thymoquinone (TQ)誘導了對測試細胞系的劑量和時間依賴性細胞凋亡效應,並且HEp-2細胞對TQ最敏感。百里醌 Thymoquinone TQ,穀胱甘肽水平以劑量依賴性方式,半胱氨酸蛋白酶3激活被介導,顯著降低,用百里醌以劑量治療和時間依賴性方式,可抑制TNF誘導的NF-κB活化,抑制各種致癌物和炎症刺激誘導的NF-κB活化(與抑制IκBA激酶活性,IκBA磷酸化,IκBA降解,p65磷酸化,p65核轉位和NFκB表達)相關。

百里醌 還下調NF-κB調節的抗凋亡(IAP1,IAP2,XIAP Bcl-2,Bcl-xL和survivin),增殖(cyclin D1,cyclooxygenase-2和c-Myc)的表達,以及血管生成(基質金屬蛋白酶-9和血管內皮生長因子)基因產物。 總體而言,TQ可能在治療癌症患者的細胞凋亡中起主導作用。

黑孜然對體內研究細胞凋亡的影響-結腸癌、肺癌、肝癌

已發表的研究結果提供了有關黑孜然油抗腫瘤作用,在動物模型中,當黑孜然油注入腫瘤部位時,發現了對實體抑制腫瘤發展,動物腫瘤體積減少。 此外,通過向腫瘤部位施用精油來抑制肝臟轉移的發生率,並且小鼠的存活率增加。

另一項研究報導,黑孜然對由7,12-二甲基苯,7, 12-dimethylbenz (a) anthracene (DMBA)誘導的乳腺癌具有保護作用。 在該研究中,給予黑孜然3個月與凋亡活性標記物水平降低相關和DNA片段化,因此,黑孜然油降低了DMBA的致癌作用,表明對癌症具有保護作用。

黑孜然油對大鼠結腸癌的化學預防(大鼠結腸和直腸內層異常管樣腺體)。 該研究的結果表明,黑孜然油具有抑制結腸癌發生的能力,沒有明顯的不良副作用,並且抑制可能部分與結腸粘膜中細胞增殖的抑制有關。在用於治療胃癌的異種移植腫瘤小鼠模型中,黑孜然油 / 5-FU的組合通過激活caspase-3和-9誘導細胞凋亡。

調節誘導型一氧化氮合酶(iNOS)nitric oxide synthase (iNOS) 通路抑制TNF-α和IL-6介導的炎症反應,可能有效地通過使用黑孜然油治療肝細胞癌患者。 在小鼠異種模型中TQ和順鉑聯合治療肺癌,表明TQ能夠抑制細胞增殖(接近90%),降低細胞活力,誘導細胞凋亡,並減少腫瘤體積和腫瘤重量。 因此,TQ可以調節NF-κB的表達,並與順鉑的協同作用起作用。 因此,TQ似乎具有治療癌症患者的治療潛力。

TQ在乳腺腫瘤異種移植小鼠模型中的抗增殖和促凋亡作用是通過ROS產生的p38磷酸化介導的,並且增強阿黴素 doxorubicin 的抗腫瘤作用。 另一項研究顯示,給予TQ(10 mg / kg / i.p.)18天可使肺癌(LNM35)腫瘤生長抑制39%(P <0.05); caspase-3表達顯著增加有關。,TQ具有作為抗癌劑的臨床潛力。

在雄性大鼠的飲食中開始給予1,000或4,000 ppm 黑孜然油,30週後顯著降低了良性和惡性結腸腫瘤及其大小的發生率,特別是在肺,小鼠中 結腸,食道和胃,該發現顯示了對多器官部位的大鼠細胞增殖和腫瘤發展的有效抑製作用,細胞凋亡在使用黑孜然油對癌症治療中的作用。

由於藥用植物在世界都很普及,安全性和低成本,它們用於治療從簡單的食物到諸如癌症等或更複雜的疾病的患者用途正在增加。已發表的研究結果表明,黑孜然油,尤其是百里醌是其主要的生物活性成分,具有抗凋亡作用; 因此,它可用於治療患有各種疾病,尤其是癌症,通過黑孜然油

上調p21和p53

抑制Bcl-2

活化半胱天冬酶-8,-9和-3 (caspases -8, -9 and -3)

增加Bax / Bcl-2比率

上調腫瘤抑制因子

抑製TNF-α的作用

抑制IAP1,IAP2,Bcl-2,Bcl-xL,XIAP,存活蛋白,COX-2,細胞週期蛋白D1和VEGF

抑制VEGF依賴性ERK

活化Akt

BAK Bcl-2拮抗劑-在線粒體途徑中使線粒體外膜透化

BAX Bcl-2相關X蛋白與BCL2形成異二聚體,並起到凋亡激活劑的作用

TNF-α腫瘤壞死因子- α調節免疫細胞功能並誘導凋亡細胞死亡

顯示黑孜然油誘導細胞凋亡,黑孜然還有其他抗癌機制,以後我們再討論。

這些結果很重要,因為它們突出了黑孜然油在治療癌症患者中的潛在影響;更多研究以發現不同的凋亡機制,進一步顯示植物對抗癌症的治療效率。

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趙家聲
自然健康顧問
化學學士
生物醫學工程碩士
生物化學科技碩士
材料科技碩士
美國草本治療師
美國自然療法博士

參考資料:

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