硫辛酸 Alpha-lipoic acid 及其在糖尿病(diabetes mellitus) 中的作用 -周圍神經病 和心血管自主神經病

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硫辛酸 Alpha-lipoic acid 及其在糖尿病(diabetes mellitus) 中的作用 -周圍神經病 和心血管自主神經病

糖尿病 Diabetes 是一種常見的代謝紊亂,通常伴隨著活性氧 reactive oxygen species 增加或抗氧化防禦受損。 重要的是,氧化應激 oxidative stress  與心血管疾病的風險特別相關。

α-硫辛酸(LA)是一種天然存在的二硫醇化合物,長期以來一直被認為是線粒體生物能量酶的必需輔助因子。

α-硫辛酸是一種非常重要的微量營養素,具有多種藥理和抗氧化特性

α-硫辛酸改善血糖控制和與糖尿病相關的多發性神經病; 它還有效地減輕了與重金屬中毒有關的毒性

α-硫辛酸直接終止自由基,螯合過渡金屬離子,增加細胞溶質穀胱甘肽和維生素C水平,並防止與其損失相關的毒性

α-硫辛酸在生理學和藥理學上都有多種機制,隨著人們年齡的增長,其生物合成減少,而健康受損的人群的生物合成減少,從而表明,α-硫辛酸在這種情況下,可能具有治療作用,特別是糖尿病I型和II型糖尿病,特別關注α-硫辛酸對糖尿病患者的血糖控制,改善的胰島素敏感性,氧化應激和神經病變的潛在益處。

α-硫辛酸補充劑的主要益處是糖尿病性神經病變 diabetic neuropathy 的患者。

糖尿病神經病變 diabetic neuropathy

糖尿病神經病變是一種神經損傷,如果您患有糖尿病,可能會發生高血糖(葡萄糖)會傷害整個身體的神經,糖尿病性神經病通常會損害腿部和腳部的神經。

糖尿病神經病變的症狀可能包括腿部和腳部的疼痛和麻木,以及消化系統,泌尿道,血管和心臟的問題。
有些人症狀輕微,但對於其他人來說,糖尿病神經病變可能非常痛苦和致殘。

糖尿病性神經病變是糖尿病的常見且嚴重的併發症。但是,您可以經常預防糖尿病神經病變,或通過嚴格的血糖控制和健康的生活方式來減緩其進展。

症狀

有四種主要類型的糖尿病神經病變。您可以患有一種或多種類型的神經病變。

您的症狀取決於您的類型以及受影響的神經,通常症狀逐漸發展,在發生相當大的神經損傷之前,您可能不會發現任何錯誤。


周圍神經病變
Peripheral neuropathy

周圍神經病變是最常見的糖尿病神經病變類型,它首先影響腳和腿,然後是手和手臂。

周圍神經病的症狀和體徵通常在夜間更加嚴重,可能包括:

麻木或感覺疼痛或溫度變化的能力降低
刺痛或燒灼感
劇痛或痙攣
提高對觸摸的敏感度 – 對於某些人來說,即使是輕如床單的重量也會很痛苦
肌肉無力
失去反應,尤其是腳踝
失去平衡和協調
嚴重的足部問題,如潰瘍,感染,骨骼和關節疼痛

硫辛酸  Alpha-lipoic acid 對糖尿病及其神經病變

硫辛酸 Alpha-lipoic acid(LA)也稱為硫辛酸,於1950年首次從牛肝中分離出來。硫辛酸含有兩個硫醇基團 thiol groups,可被氧化或還原。巰基抗氧化劑穀胱甘肽 thiol antioxidant glutathione,

硫辛酸 Alpha-lipoic acid(LA)是氧化還原對的一部分,是還原型二氫硫辛酸 dihydrolipoic acid(DHLA)的氧化配偶體與穀胱甘肽不同,只有還原形式是抗氧化劑,硫辛酸的氧化和還原形式都是抗氧化劑

硫辛酸 Alpha-lipoic acid(LA)是 6,8-二硫辛酸,一種含有單個手性中心的八碳二硫化物。

硫辛酸還含有不對稱碳,從而產生兩種可能的光學異構體(R-LA 和 S-LA),僅內源合成 R-異構體 (r-lopic acid) 並與蛋白質結合。硫辛酸補充劑可能含有R-LA 或 R-LA 和 S-LA 的 50/50(外消旋)混合物。 LA在體內被還原成其二硫醇形式 DHLA,DHLA 也具有生物活性。硫辛酸是一種天然存在的化合物,由植物和動物(包括人類)少量合成。

內源合成的硫辛酸與特定蛋白質共價結合,其作為線粒體脫氫酶複合物 mitochondrial dehydrogenase enzyme complexes 的輔因子, 除了蛋白質結合的硫辛酸的生理功能外,越來越多的科學和醫學在藥物劑量的游離硫辛酸的潛在治療用途中,考慮到其在生物化學過程中的作用,硫辛酸最初被包括在維生素B複合物中。 但是目前,硫辛酸並不被認為是一種維生素。

 

R型和S型的硫辛酸的分別

硫辛酸可由肝臟中中 8碳脂肪酸(辛酸)(octanoic acid) 和半胱氨酸 cysteine(作為硫源)合成, 它的分解代謝也發生在肝臟,由於具有四個不同連接基團的不對稱碳,硫辛酸作為兩種對映體 enantiomers 存在:R-對映體 enantiomers 和S-對映體 enantiomers。 天然存在的硫辛酸是 R型,但合成硫辛酸是R型和S型的外消旋混合物, 兩種形式似乎都有不同的效力; 已經證明,

R型在刺激 L6肌管 (L6 myotubes) 中葡萄糖攝取的能力方面比S型更有效,還能增加肥胖Zucker大鼠胰島素刺激的葡萄糖攝取,另一方面, S形式對穀胱甘肽還原酶 glutathione reductase 的親和力略有增加。因此,兩種形式的硫辛酸在發揮這種化合物的各種生物活性的效力上有所不同。

肌管 myotubes- 肌纖維通常形成成肌細胞融合成稱為肌管的多核纖維。

硫辛酸 Alpha Lipoic Acid作為抗氧化劑

理想的治療性抗氧化劑應滿足幾個標準,這些包括從飲食中吸收,在細胞和組織中轉化為可用形式,在細胞膜和水相中的各種抗氧化作用(包括與其它抗氧化劑的相互作用),以及低毒性。

硫辛酸在天然抗氧化劑 滿足所有這些要求,使其成為許多涉及氧化損傷的條件下的潛在高效治療劑。

硫辛酸的抗氧化性能包括以下幾方面:

1)直接清除活性氧(ROS)的能力

2)其再生內源抗氧化劑如穀胱甘肽和維生素E和C的能力

3)其金屬螯合活性,導致ROS產生減少

清除活性氧和氮分子

活性氧類:(Reactive oxygen species,ROS)和活性氮類(RNS)是高活性化合物,具有破壞細胞膜中DNA,蛋白質和脂質的潛力。常見的抗氧化劑是水溶性或脂質膜可溶性試劑。相反,硫辛酸具有親水性和疏水性。 硫辛酸有這種兩親特性在抗氧化劑中是獨一無二的。因此,與維生素C(它是親水性的)相反,硫辛酸可以在胞質溶膠以及質膜(細胞的水性和脂質介質)以及血清和脂蛋白(血液是水性和脂質介質)中引發其抗氧化作用和維生素E(它是疏水的。 通過口服補充可能達到的游離硫辛酸的最高組織濃度比其他細胞內抗氧化劑如維生素C 和 穀胱甘肽 glutathione 低至少10倍,因為其快速清除率。在銅催化的和2,2′-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽(AAPH)中,健康志願者的硫辛酸補充劑(600mg /天,2個月)顯著增加了LDL脂質過氧化物形成的滯後時間,誘導的LDL氧化,降低尿F2-異前列腺素水平和二鹽酸鹽AAPH氧化後的血漿羰基水平。

再生其他抗氧化劑

當抗氧化劑清除自由基時,它會自己氧化,並且不能清除額外的活性氧類:(Reactive oxygen species,ROS)和活性氮類(RNS)是高活性化合物直至其被還原。

DHLA是一種有效的還原劑,能夠減少幾種重要抗氧化劑的氧化形式,包括維生素C穀胱甘肽 glutathione。一般而言,DHLA 具有優於硫辛酸 的抗氧化活性, DHLA可以從其氧化形式中再生維生素C 和維生素E,雖然還原型穀胱甘肽的硫醇基團具有兩倍的化學反應性,但DHLA在再生維生素C中優於穀胱甘肽,DHLA也可以減少α-生育酚的氧化形式( α-生育酚基團alpha-tocopherol 直接或間接地通過還原氧化形式的維生素C(脫氫抗壞血酸鹽 dehydroascorbat),其能夠還原α-生育酚基團。

輔酶Q10是線粒體電子傳遞鏈的重要組成部分,也具有抗氧化活性。 DHLA還可以減少輔酶Q10的氧化形式,

其可以另外減少α-生育酚基。 因此,硫辛酸 也在抗氧化劑的協同作用中發揮重要作用, “抗氧化網絡”,它直接回收和延長維生素C,穀胱甘肽和輔酶Q10的代謝壽命,並間接更新維生素 E。

此外,據報導硫辛酸通過增加γ-谷氨酰半胱氨酸連接酶 gamma-glutamylcysteine ligas(穀胱甘肽合成中的限速酶)的表達和增加細胞攝取半胱氨酸 cysteine(穀胱甘肽合成所需的氨基酸)的細胞攝取來增加老年動物中的穀胱甘肽合成。

金屬螯合 Metal chelation

氧化還原活性金屬離子(如游離鐵和銅)可通過催化反應產生高度反應性自由基,從而誘發氧化損傷,以阻止它們產生自由基的方式螯合(結合)游離金屬離子的化合物有望治療慢性疾病,其中金屬誘導的氧化損傷可能發揮作用,已經發現硫辛酸 和DHLA 抑制試管中的銅和鐵介導的氧化損傷,並抑制動物模型中過量的鐵和銅的積累。

硫辛酸的利用率 Availability 

在人類中,硫辛酸在肝臟和其他組織中合成,並且還從飲食中的動物和植物來源獲得。

硫辛酸易於從飲食中吸收,並且在大多數組織中通過還原菸酰胺腺嘌呤二核苷酸 nicotinamide adenine dinucleotide 或還原菸酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽 reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 迅速轉化為DHLA。

食物來源 Food sources

R-LA 天然存在於與蛋白質中的賴氨酸 lysine 共價結合的食物中(脂酰賴氨酸 lipoyllysine)。 在具有廣泛代謝活動的動物組織中發現高濃度的硫辛酸,例如心臟,肝臟和腎臟。 從最高到最低的硫辛酸植物來源是菠菜,西蘭花,西紅柿,豌豆,甘藍芽菜和米糠。

與食物中的硫辛酸不同,食物中的硫辛酸; 因此,它不與蛋白質結合。 此外,膳食補充劑(200-600毫克)中可用的硫辛酸量可能比從飲食中獲得的量高1000倍。 在德國,硫辛酸被批准用於治療糖尿病性神經病,並可通過處方獲得,在生物利用度因此,硫辛酸通常建議空腹服用(進食前1小時或進食後2小時)。

外消旋左旋硫辛酸 R-Lipoic acid R-LA 補充劑

左旋硫辛酸 R-LA是由植物和動物合成的異構體,並以其蛋白質結合形式的線粒體酶的輔因子起作用。 在口服給予外消旋LA後,發現 R-Lipoic acid 的血漿峰濃度比S-Lipoic acid 高40-50%,表明R-LA比S-LA更好和容易被吸收,但兩種異構體都迅速代謝並消除然而,硫辛酸補充劑研究都使用了外消旋LA。

硫辛酸及其在糖尿病(diabetes mellitus) 中的作用

硫辛酸在許多疾病狀態中具有有益作用,例如糖尿病,多發性硬化 multiple sclerosis,認知衰退 cognitive decline 和 癡呆dementi。關於糖尿病 diabetes mellitus (DM)1型(T1)和2型(T2)中硫辛酸治療及其相關異常的陽性結果的各種證據。 重要的是,硫辛酸在治療糖尿病病理的許多方面具有應用潛力。

在糖尿病1型中,β細胞的破壞導致胰島素分泌喪失

在糖尿病2型中,外周組織的胰島素抵抗是主要問題

糖尿病 Diabetes mellitus  與增加氧化應激密切有相關,這可能是自由基生成增加或抗氧化防禦能力下降的結果。有大量證據表明氧化應激 oxidative stres 在糖尿病併發症的病因學中起重要作用與高血糖相關的許多生物化學途徑

蛋白質糖化 protein glycation

多元醇途徑 polyol pathway

蛋白激酶C激活 protein kinase C activation

葡萄糖氧化 glucose autoxidation

都可導致ROS增加,氧化應激不僅與糖尿病並發症有關,還與胰島素抵抗有關。硫辛酸對糖尿病T1和T2都有潛在的預防和改善作用。簡而言之,在糖尿病T1型的動物模型中,10天腹膜內給予硫辛酸(10mg / kg體重)導致發生糖尿病的小鼠數量減少50%,小鼠由環磷酰胺誘導,這可能是由於抑制巨噬細胞釋放NO。此外,硫辛酸可增加離體大鼠膈肌,心臟和培養肌管中的葡萄糖利用率。

氧化應激 Oxidative stress

許多由糖尿病誘發的併發症,包括多發性神經病 polyneuropathy 和 白內障形成 cataract formation,似乎是由ROS產生介導的,與非糖尿病患者相比,糖尿病患者的血清TBARS,F2異前列腺素 F2 isoprostanes 8-OH-鳥苷8-OH-guanosine水平升高。此外,氧化應激被認為是糖尿病病理的早期事件,並可能影響糖尿病的發病和進展。晚期併發症。糖尿病(T1和T2)患者,與無硫辛酸治療的患者相比,服用硫辛酸(600 mg /天,> 3個月)的患者氧化應激減少,血糖控制和蛋白尿,這些作者通過測量血漿脂質過氧化氫 plasma lipid hydroperoxide ROOH)以及氧化應激和抗氧化防御之間的平衡來評估氧化應激,如ROOH /(α-生育酚/膽固醇)比率所測量。另外,已知氧化還原敏感的轉錄因子核因子-κB(NF-κB)transcription factor nuclear factor-kappa B導致晚期糖尿病併發症。接受硫辛酸治療的糖尿病患者的單核細胞LA依賴性NF-κB明顯下調。

此外,氧化應激導致內皮細胞 endothelial cell(EC)損傷和血管功能障礙。在這方面,有研究糖尿病患者進行了前瞻性,開放性和非隨機性研究, 在這項研究中,第一組49名患者(34名患有糖尿病I型和15名患有糖尿病II型),有抗氧化劑治療並作為對照,第二組 35名患者(20名患有糖尿病1型,15名患有糖尿病2型)接受了硫辛酸治療(600mg /天,18個月)。 在測量血漿凝血調節蛋白方面,內皮細胞損傷的進展在對照組中顯著增加,並且在隨訪18個月後在硫辛酸治療組中減少。

此外,已經提出神經膜的脂質過氧化 lipid peroxidation 作為周圍神經缺血 peripheral nerve ischemia 和缺氧 hypoxia 可能引起神經病的機制。糖尿病患者的血清銅藍蛋白 ceruloplasmin平顯著高於健康受試者,可能與抗氧化劑防禦有關。 此外,與健康受試者相比,糖尿病患者的血清脂質過氧化物水平顯著更高,並且在硫辛酸治療後糖尿病患者的血清脂質過氧化物水平顯著降低,血清銅藍蛋白水平沒有變化。 總體而言,硫辛酸治療似乎可以預防糖尿病中氧化應激誘發的變化。

胰島素信號 Insulin signaling

胰島素與胰島素受體的結合以這種方式觸發胰島素受體,刺激蛋白質磷酸化,導致葡萄糖轉運蛋白(GLUT 4)易位至細胞膜和增加的細胞葡萄糖攝取,已經發現硫辛酸 可以增加葡萄糖轉運蛋白4 (GLUT4)至細胞膜,並且增加脂肪和肌肉細胞中的葡萄糖攝取。因此,硫辛酸似乎隔絕了胰島素信號傳導途徑, 由於骨骼肌組織是人體內葡萄糖攝入後,增強骨骼肌葡萄糖攝取的藥物可能用於長期治療糖尿病II型。

葡萄糖轉運蛋白(GLUT 4)主要葡萄糖轉運蛋白是GLUT4,其在調節全身葡萄醣體內平衡中起關鍵作用。

另一項最近的開放標籤研究評估了口服血清乳酸和丙酮酸水平的糖尿病II患者,對10名肥胖和10名肥胖患者給予硫辛酸(每天1200mg)4週。 經硫辛酸治療後,口服葡萄糖負荷後乳酸和丙酮酸降低了大約45%(P <0.05);在肥胖和肥胖的糖尿病患者中,硫辛酸使胰島素敏感性增加約18-20%,即使這樣也僅有統計學意義(P <0.05)。

血管疾病 Vascular disease

糖尿病患者血管內皮功能 Endothelial function 通常受損,這些患者血管疾病的風險較高。當糖尿病患者的代謝改變引起血管系統功能缺陷,尤其是內皮功能障礙時,可能出現神經病變。 通過使用超聲測量血流介導的血管舒張,這是內皮依賴性的。研究以動脈內注射外消旋硫辛酸可改善糖尿病患者(n = 39)內皮依賴性血管舒張功能, 健康對照組(n = 11)另一項隨機對照試驗評估了58例診斷為代謝綜合徵的患者口服補充硫辛酸 對血流介導的血管舒張的影響。

在一項研究中,與安慰劑相比,口服4週補充1200毫克/天的硫辛酸 ,改善血流介導的血管舒張作用44%。 外周血硫辛酸持續6周,可以改善8例糖尿病周圍神經病變患者手指毛細血管的測量結果,糖尿病神經病變患者的皮膚血流量未見明顯變化, 因此,需要確定長期隨機對照試驗,硫辛酸補充劑可以降低糖尿病患者血管併發症的風險。

糖尿病性多發性神經病 Diabetic polyneuropathies

由於神經血流量和遠端神經傳導發生改變,病理生理學上的神經功能障礙與糖尿病I和II型均有關聯。在糖尿病實驗動物模型中,硫辛酸治療改善了神經血流量和神經傳導,這些陽性結果促使許多臨床試驗,

硫辛酸首次在德國用於治療糖尿病引起的神經病變,儘管當時該病症的原因缺乏信息,相信洛杉磯會增加葡萄糖利用率在周圍神經中,已經有各種對照臨床試驗,硫辛酸治療糖尿病誘導的神經病的療效。

這兩個研究糖尿病神經病變中α-硫辛酸中的功效;

ALADIN,Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy;
DEKAN, Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie;

Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy( ALADIN) (糖尿病性神經病中的硫辛酸; ALADIN,ALADIN II和ALADIN III)試驗研究是最有啟發性的,因為這些是隨機,雙盲,安慰劑對照研究,

ALADIN 研究是一項為期3週的多個研究中心,隨機,雙盲,安慰劑對照試驗,具有糖尿病II型表現出周圍神經病的患者,通過靜脈內給予三種不同劑量(100,600和1200mg /天)硫辛酸或安慰劑,結果顯示,較高劑量(600和1200毫克/天),疼痛,麻木和視力改善有顯著改善,在洛杉磯短期試驗改善糖尿病患者的神經病理症狀後,研究長期反應。

ALADIN II 該研究在糖尿病I型和糖尿病II型患者中進行了2年。開始時,在患者口服 硫辛酸 600或1200mg /天或安慰劑的口服治療期2年之前,每天一次靜脈內施用硫辛酸1200或600mg 或安慰劑,連續5天。結果顯示周圍神經傳導顯著改善,由於這些積極的結果

ALADIN III研究治療隨後長期口服硫辛酸 補充劑可有效改善糖尿病相關的多發性神經病 diabetes-associated polyneuropathies。

在該研究中,糖尿病II型患者給予硫辛酸 600或1200mg /天持續3週,然後1800mg /天 硫辛酸持續6個月。 結果顯示出神經疼痛改善的趨勢。

另一種糖尿病神經病變並發症是心血管自主神經病變,其發生率高達25%的糖尿病患者,心血管自主神經病變的特點是心率變異性降低,並且與糖尿病患者死亡風險增加有關。 在這方面,Zeigler等人58在T2DM患者中進行了Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie(DEKAN)研究。 通過心率變異性評估的心血管自主神經病變患者測試LA(800mg /天LA持續4個月)的功效。 在研究結束時,與安慰劑相比,心率變異性的四項指標中有兩項顯著改善。 使用耐受良好的口服劑量硫辛酸800毫克/天,持續4個月的硫辛酸治療可以略微改善心血管自主神經病變 cardiovascular autonomic neuropathy。

硫辛酸的臨床使用

對於糖尿病的治療,硫辛酸  的推薦劑量為每日300-600毫克,硫辛酸 加速了血液中葡萄糖的去除,至少部分通過增強胰島素功能,降低胰島素抵抗,這是許多冠心病病例的基礎-肥胖。’

硫辛酸的安全性

沒有跡象表明低劑量的硫辛酸 ,較高劑量可能導致噁心或胃部不適,過度刺激,疲勞和失眠。高劑量也可能降低血糖。 在一般劑量下,消化道症狀包括腹痛,噁心和嘔吐,以及腹瀉和糖尿病患者, 人口攝取1200毫克/天洛杉磯人口也已經尿液異味, 總計600mg -1200mg/日是糖尿病的安全和推薦劑量。

口服硫辛酸後,很短的血漿半衰期和廣泛的系統前消除,主要是肝臟,因此,口服硫辛酸,最大的血漿水平迅速達到,但它屬於一樣很快的影響胰島素敏感性或血糖控制,提高胰島素敏感度,可能是由於該靜脈給藥硫辛酸的更高的血漿水平,並保持它在更長的持續時間。

硫辛酸的藥物與營養相互作用

有證據表明硫辛酸補充劑可以改善胰島素介導的葡萄糖利用,因此使用胰島素或口服抗糖尿病藥物補充硫辛酸,可能會增加糖尿病患者發生低血糖的風險,也應該密切監測血糖水平。 硫辛酸補充加入到糖尿病治療方案中,類似於硫辛酸,並且有一些證據表明,高濃度的硫辛酸可以與生物素競爭穿過細胞膜轉運。

硫辛酸可能以多種方式起作用,

  1. 防止β細胞破壞,這是糖尿病I形的原因;
  2. 它提高在糖尿病II ;.葡萄糖攝取
  3. 它的抗氧化作用可以是減緩糖尿病性神經病的發展特別有用,
  4. 減輕細胞內的維生素C水平的糖尿病誘導減少

硫辛酸作為一種安全有效的輔助抗糖尿病藥物,具有胰島素增敏活性。

糖尿病並發症發展超過數十年,鑑於硫辛酸的有益作用和不良副作用的缺點, 在德國用於改善神經病變缺陷和症狀的可能性,它可以被認為是糖尿病及其相關並發症如周圍神經病 peripheral neuropathy 和心血管自主神經病 cardiovascular autonomic neuropathy 的一種治療選擇。

 

相關產品資料

硫辛酸

穀胱甘肽 glutathione

趙家聲
自然健康顧問
化學學士
生物醫學工程碩士
生物化學科技碩士
材料科技碩士
美國草本治療師
美國自然療法博士

 

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