褐藻糖膠 Fucoidan :具有抗腫瘤潛力的多功能分子

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褐藻糖Fucoidan:具有抗腫瘤潛力的多功能分子

目前有各種各樣的癌症類型,但都有一些共同的細胞和分子行為,用於癌症治療的大多數化學治療藥劑,旨在針對癌細胞內常見的失調機制,這些化學試劑對細胞毒性作用,也會影響許多正常健康組織。

褐藻糖Fucoidan 的天然組分,通過靶向關鍵的凋亡分子對各種癌症類型具有抗癌活性,可以防止與化學治療劑和輻射有關的毒性。

褐藻糖膠 Fucoidan  與目前的抗癌劑有很好的協同作用,根除腫瘤細胞並與抗癌化療藥物協同作用的機制。

對抗癌症的基本策

癌症是多種因素引起的慢性疾病,主要是細胞獲得遺傳性改變,導致腫瘤細胞改變細胞功能獲得生存或生長, 為了使癌細胞生存,需要新血管(血管生成)(angiogenesis)的產生,還有癌症主要通過腫瘤細胞擴散至遠端器官(轉移)(metastasis)而導致死亡。 由於程序性細胞死亡失衡,信號傳導途徑紊亂,血管生成和癌症的免疫反應,導致腫瘤發展中的各種途徑被破壞。

大多數用於癌症治療的化學治療劑靶向這些失調通路。 不幸的是,由於許多這些療法導致嚴重的副作用,毒性限制了劑量並因此限制了治療的功效。 因此,開發更好的耐受性抗癌劑具有強烈的興趣。

天然物對癌症治療的作用

自20世紀60年代以來,化療一直是標準癌症治療方案的基石。 從傳統藥物如甲氨蝶呤 methotrexate 和葉酸folic acid類似物到蒽環類新化合物 anthracyclines等,多種化學品已被用於癌症治療。
在臨床試驗中具有腫瘤生長抑製作用,但是在臨床試驗中發現有不良的副作用時,許多都失敗了。傳統上抗癌化療針對快速分裂和增殖的細胞, 因此,具有高增殖潛力的正常細胞也受到影響。

新型治療劑設計用於靶向特定分子(靶向治療)  (targeted therapy), 然而,這些靶向療法並不總是完全沒有副作用。

單克隆抗體Monoclonal antibodies是靶向治療的另一個實例,並被設計為特異性靶向位於腫瘤細胞上的癌症抗原。 單克隆抗體通常比化療更安全,並且由它們引起的副作用包括輕度過敏反應,例如蕁麻疹,但它們也會引起嚴重的反應,如輸液反應和血清病。 例如,廣泛用於治療B細胞淋巴瘤的利妥昔單抗 rituximab(抗CD20)通常僅引起輕微的毒性,然而,具有嚴重並發症例如過敏反應和心肌梗塞。

腫瘤細胞抗藥性和化療藥物的毒性擔憂,引發人們對利用天然產物進行癌症治療的興趣。

多醣 Polysaccharides

多醣 Polysaccharides包括在各種生物聚合物的大家族,它是天然和半合成結構中發現的O-糖苷鍵O-glycosidic bonds連接在一起的單醣殘基組成。 由於結構多樣性,多醣在大分子中表現出生物學性質,從天然來源如植物和藻類獲得的許多天然多醣具有抗癌特性。 天然多醣的多功能結構也使它們可以用於生理化學和生物藥物性質的抗癌劑結合。

褐藻糖膠 Fucoidan

褐藻糖膠 Fucoidan是一種天然的硫酸化多醣 sulfated polysaccharide,主要存在於各種棕色海藻的細胞壁基質中, 一些海洋無脊椎動物如海膽和海參都含有多醣, 作為東亞地區正常飲食的一部分,特別是日本,中國和韓國,含有褐藻糖膠的棕色海藻被廣泛食用。

褐藻糖膠的結構和分子量變化

褐藻糖膠由α-(1-2)或α-(1-3)岩藻糖 L-fucose含量為34-44%的) – 連接的L-岩藻糖組成。它還含有各種數量的其他單醣,如半乳糖,甘露糖,木糖和醣醛酸,它們的總含量低於總岩藻依聚醣結構的10%。

褐藻糖膠結構和單醣組成取決於不同的因素,例如褐藻糖膠的來源,收穫的時間和地點以及提取方法,這些可能影響岩藻依聚醣的生物活性。

褐藻糖膠 Fucoidan 的抗癌潛力

不同類型的癌症已經在體內和體外證明了褐藻糖膠的抗癌特性,褐藻糖膠fucoidan通過誘導細胞週期停滯,凋亡 apoptosis和免疫系統活化等多種機制介導其活性。

褐藻糖膠 Fucoidan 的其他活性可能與觀察到的抗癌特性有關,其中包括通過免疫系統誘導炎症 inflammation和氧化應激 oxidative stress。

褐藻糖膠 Fucoidan 和細胞週期

褐藻糖膠 Fucoidan  處理導致各種細胞類型中的G0 / G1細胞積累(提示死細胞/凋亡細胞), 它也可以誘導其他階段的細胞週期停滯。

褐藻糖膠的作用機制在於癌細胞中周期蛋白依賴性激酶 cyclin D1,cyclin D2和CDK4的顯著下調。 褐藻糖膠提物物使PC3細胞中p21 / WAF1 / CIP1水平升高,E2F下調; 一種控制細胞從G1期向S期進展的轉錄因子。

G1/S-特異性周期蛋白-D1是一個由人類CCND1基因所編碼的蛋白質。

周期蛋白作為CDK(周期蛋白依賴性激酶)的調節因子

褐藻糖膠 與凋亡通路 Apoptosis Pathway

以細胞質收縮和染色體濃縮化令細胞凋亡,有助消滅細胞而不誘導炎症。
細胞凋亡通過死亡受體觸發細胞凋亡途徑或線粒體膜電位mitochondrial membrane potential(MMP)變化導致細胞色素C釋放和激活淍亡信號的內在(線粒體)途徑發生。 兩種途徑激活切割調節和結構分子的執行半胱天冬酶caspases。 幾項研究檢查了各種癌症,如血,肺癌,乳腺癌和結腸癌,表明褐藻糖膠介導的細胞死亡是通過觸發凋亡發生的。

而它在T細胞白血病中以更高濃度(3mg / mL)誘導相同的活性,半胱天冬酶8和9是外源性和內源性途徑中最好的兩種特徵性分子,分別被褐藻糖膠激活,顯示用半胱天冬酶8抑製劑處理完全阻斷褐藻糖膠介導的MCF-7乳腺癌細胞系的凋亡。

研究表明,MCF-7人乳腺癌細胞系中來自Cladosiphon okamuranus的褐藻糖膠介導的細胞凋亡顯示不依賴於半胱天冬酶。 隨著細胞色素C和細胞凋亡誘導因子 apoptosis inducing factor(AIF)在細胞溶膠中增加,褐藻糖膠 Fucoidan 通過改變線粒體功能的機制進行其活性。

褐藻糖膠也影響外在和內在途徑的其他組分。通過外源性途徑,來自褐藻糖膠濃度20μg/ mL提高了人類結腸癌細胞系中死亡受體Fas,DR5和TRAIL的水平,但不增加FasL和DR4的水平。 Bcl-2家族成員包括主要參與凋亡內在途徑的抗凋亡,促凋亡和調節蛋白質。

褐藻糖膠處理MDA-MB231乳腺癌細胞導致抗凋亡蛋白Bcl-2,Bcl-xl和Mcl-1顯著降低。總之,結果表明,岩藻依聚醣可能與凋亡途徑的幾個組分相互作用。

 

 

褐藻糖膠和血管生成 Angiogenesis

褐藻糖膠抑制腫瘤細胞接受其氧氣和所需營養物的新血管的形成,已經發現褐藻糖膠抑制 Vascular endothelial growth facto VEGF( 血管生成促進分子)與其細胞膜受體的結合。在體外和體內研究了褐藻糖膠在小鼠乳腺癌細胞中的抗血管生成特性,並觀察到用褐藻糖膠 Fucoidan 處理的細胞中VEGF表達的顯著劑量依賴性降低。 此外,在使用細胞的小鼠乳腺癌模型中,將來自褐藻糖膠10mg / kg體重褐藻糖膠腹膜內注射20天顯著減少微血管的數量。

使用免疫組織化學,與對照組相比,褐藻糖膠顯示出降低VEGF表達,褐藻糖膠不同分子量和分子結構的褐藻糖膠 Fucoidan 有不同的影響。

褐藻糖膠和轉移瘤 Metastasis

褐藻糖膠降低腫瘤細胞從肺轉移

褐藻糖膠通過與基底膜上的層粘連蛋白結合腫瘤細胞來抑制細胞侵襲

褐藻糖膠以高親和力與纖連蛋白結合併防止腫瘤細胞附著

褐藻糖膠減少了在含纖連蛋白fibronectin的表面上的人乳腺癌細胞的擴散

褐藻糖膠抑制選擇素Selectin干擾腫瘤細胞 – 血小板相互作用。

褐藻糖膠存在下,附著於血小板的細胞數量減少80%。腫瘤細胞與血小板的相互作用是促進腫瘤細胞遷移的早期步驟的關鍵因素之一。在腫瘤細胞遷移期間,大多數循環腫瘤細胞不受免疫細胞的攻擊或血流的影響。然而,它們可以附著於血小板上以誘導血小板聚集,使得腫瘤細胞簇在微血管系統中存活

褐藻糖膠抑制了存在於血小板表面的P-選擇素,並導致附著的腫瘤細胞數量減少

褐藻糖膠 Fucoidan 還可以抑制其他粘附分子,例如駐留在腫瘤細胞表面的整聯蛋白

腫瘤侵襲需要腫瘤細胞分泌蛋白水解酶proteolytic enzymes,以分解細胞外基質extracellular matrix(ECM)蛋白質(例如膠原蛋白,纖連蛋白和層粘連蛋白),主要以蛋白酶matrix metalloproteinases(MMP)MMP-2和MMP-9起主要作用的。
褐藻糖膠減弱這些酶的表達和活性。

褐藻糖膠Fucoidan和信號通路 Signaling Pathways

細胞外信號調節激酶 extracellular signal-regulated kinase(ERK)途徑(或Ras / Raf / MAPK途徑)通常被高度磷酸化,並在多種人類癌症中上調,導致ERK脫磷酸化和途徑阻斷的抗癌劑的潛力。

褐藻糖膠Fucoidan通過減少其磷酸化來降低ERKs活性,從而抑制腫瘤細胞增殖,根據細胞類型,刺激類型和活化持續時間誘導一系列不同的反應,包括細胞增殖,分化,遷移和細胞凋亡

JNK和p38是其他MAPK,其活性被褐藻糖膠Fucoidan改變。 褐藻糖膠Fucoidan在30分鐘後通過磷酸化和激活JNK和p38在乳腺癌細胞中誘導細胞死亡。 在存在JNK抑製劑的情況下,褐藻糖膠Fucoidan誘導的凋亡顯著消失,表明JNK在褐藻糖膠介導的凋亡中的關鍵作用 fucoidan-mediated apoptosis。

促分裂原活化蛋白激酶 mitogen-activated protein kinase(MAPK或MAP激酶)

促分裂原活化蛋白激酶 mitogen-activated protein kinase(MAPK或MAP激酶)是一種對氨基酸絲氨酸 amino acids serine和蘇氨酸 threonine(即絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶serine/threonine-specific protein kinase)特異性的蛋白激酶。

MAPKs參與指導細胞對各種刺激的反應,如促細胞分裂素,滲透壓,和促炎細胞因子。 它們調節細胞功能,包括增殖,基因表達,分化,有絲分裂,細胞存活和細胞凋亡。

類似地,褐藻糖膠Fucoidan引導PI3K / AKT,GSK和Wnt途徑已經顯示由。

PI3K / AKT途徑通常抑制細胞凋亡

AKT過度激活也與耐藥性和腫瘤細胞存活有關

PI3k,一種AKT的上游分子,也被褐藻糖膠Fucoidan所抑制。

Wnt信號傳導途徑的上調在前列腺癌發展,存活和進展中具有關鍵作用。

褐藻糖膠Fucoidan在PC3人類前列腺癌細胞中激活GSK-3β,導致β連環蛋白(Wnt通路的關鍵組分)的低磷酸化和失活。

褐藻糖膠與免疫系統

褐藻糖膠對免疫系統分子的影響,已經在體外和體內研究了並且已經對細胞和體液的影響。

褐藻糖膠和增加體內自然殺傷細胞 natural killer(NK)的活性和數量。細胞毒性T細胞cytotoxic T-cell (CTL)數量的增加。褐藻糖膠已經揭示對樹突狀細胞 dendritic cell(DC)介導的T細胞細胞毒性的作用,

在最近的一項研究中,褐藻糖膠在樹突狀細胞 dendritic cell DCs功能及其輔助作用中的作用。 褐藻糖膠通過腹膜內註射全身施用給小鼠。 檢測脾DC證實了成熟標誌物的上調以及IL-6,IL-12和TNF-α的產生。 褐藻多醣然後用作體內佐劑與卵清蛋白抗原並誘導Th1介導的免疫應答和CTL活化。

褐藻糖膠和惡性細胞轉移的體內外研究

褐藻糖膠 Fucoidan 抑制腫瘤轉化的潛力,餵養大鼠與膳食海藻(Laminira)55天,並給予致癌劑7,12-二甲基苯(a)蒽灌胃。 在監測26週後,實驗大鼠顯示腫瘤外觀中位時間明顯延遲。

據信轉化生長因子β1(TGFβ1)通過上皮細胞向間質細胞轉化mesenchymal transition(EMT)促進腫瘤發生和轉移,這過程使乳腺癌發展後期上皮細胞遷移至遠處器官, 引發腫瘤進展,TGFβ1存在於細胞表面的TGF受體(TGFR)。

褐藻糖膠 Fucoidan 對MDA-MB-231乳腺癌細胞中TGFβ1促進癌變作用的影響。

褐藻糖膠降低了TGFβ的表達,並影響了與TGFβ1介導的EMT有關的下游信號分子。

表皮生長因子 Epidermal growth factor(EGF)是另一種致癌作用啟動子,它通過EGF受體(EGFR)的過度表達和活化誘導腫瘤轉化。 EGFR在細胞增殖和分化中起著關鍵作用,許多癌症都是由其突變引起的。

褐藻糖膠在EGFR激活和EGF介導的腫瘤轉化中的作用,動物研究利用小鼠JB6 Cl41表皮細胞,並通過EGF在來自褐藻糖膠存在下誘導細胞轉化。

褐藻糖膠 Fucoidan 通過低磷酸化hypo-phosphorylation 顯著降低了EGFR活化,它還通過抑制負責細胞增殖調節的轉錄因子AP-1來抑制EGF-致瘤活性

褐藻糖膠的代謝

岩藻依聚醣酶Fucoidanase,負責褐藻糖膠水解的酶,僅在褐藻和海洋微生物中發現,如一些海洋細菌和真菌,而不是人類。 胃酸性條件有可能會降解褐藻糖膠,胃液低pH對褐藻糖膠的作用有限制。

少量的褐藻糖膠可以直接穿過腸壁而不會分解。研究中,10名志願者口服褐藻糖膠,分析血清和尿液中褐藻糖膠的濃度。 在給藥後3小時檢測到褐藻糖膠,並且在血清中增加到100ng / mL,在尿中增加到1000ng / mL。 然而,參與者中小腸的吸收率高度不同。褐藻糖膠,在排泄系統和可能的腎中而不是腸道酶或正常菌群中降解。

關於c與細胞表面結合的具體配體,已經提出了幾種分子,包括用於褐藻糖膠與巨噬細胞的粘附的A類巨噬細胞清道夫受體,以及粘附分子如L-選擇素和P-選擇素和 整聯蛋白。 然而,一些報導顯示褐藻糖膠通過選擇素非依賴性機制介導細胞凋亡。

褐藻糖膠誘導腫瘤細胞死亡的潛在細胞機制,並通過抑制轉移和血管生成來提高動物模型的存活率。

褐藻糖膠的複雜異構結構,高度可變的劑量,不同的施用途徑以及與化學療法可能的負面相互作用。由於褐藻糖膠結構的變化範圍很大,為了使今後的實驗具有可重現性,建議報告岩藻依聚醣含量,硫酸鹽含量,單醣成分和分子量等關鍵生物活性因子。

癌症治療的目標是最理想地根除腫瘤細胞,對健康組織的損害最小。 由於許多現有治療的有其副作用,使用低毒性的天然物質令人感到興趣。 許多體外和體內研究表明,岩藻依聚醣含有強烈的抗癌生物活性。 由於褐藻糖膠也具有免疫調節作用,因此假定它與化學治療劑和輻射共同施用時,可能具有防止副作用發展的保護作用。

 

 

 

褐藻糖膠和抗癌劑協同效應

最近研究了褐藻糖膠與標準抗癌劑協同作用和/或降低毒性的能力。

褐藻糖膠與結直腸癌化療藥物的協同作用;奧沙利鉑 oxaliplatin加5-氟尿嘧啶/亞葉酸(FOLFOX)或伊立替康加5-氟尿嘧啶/亞葉酸 5-fluorouracil/leucovorin(FOLFIRI)。測試患者接受150毫升/天,6個月的含有褐藻糖膠4.05克的液體,從化療開始,比較毒性和化療效率。褐藻糖膠沒有表現出過敏性皮炎等副作用,褐藻糖膠並未抑制腹瀉,神經毒性和骨髓抑制,而一般疲勞從60%顯著下降至10%。隨訪約15個月,接受褐藻糖膠治療的患者的生存率比對照組長;然而這種差異並不顯著,可能是由於數目較小。

褐藻糖膠影響用化療藥阿糖胞苷 cytarabine治療的多發性骨髓瘤multiple myeloma(MM)細胞的遷移和侵襲。褐藻糖膠通過Boyden小室減少細胞遷移並下調CXCR4和MMP-9的表達。 來自Saccharina cichorioides的褐藻糖膠與小劑量白藜蘆醇resveratrol(從食品和飲料中提取的天然多酚)對侵襲性和高活性HCT 116結腸癌細胞系的抗腫瘤活性協同作用。

在菌落形成測定中,褐藻糖膠加白藜蘆醇將集落數減少60%,而單獨的白藜蘆醇或單獨的褐藻糖膠分別減少34%和27%。

褐藻糖膠和三種常用抗癌藥物的組合作用; 順鉑 cis-platin(CDDP),他莫昔芬tamoxifen(TAM)和紫杉醇paclitaxel(紫杉醇)對信號轉導途徑的影響。

單獨的褐藻糖膠相比,來自Cladosiphon navae-caledoniae的岩藻依聚醣加抗癌劑降低MDA-MB-231乳腺癌細胞中的ERK磷酸化。 當與拉帕替尼lapatinib組合時,膳食岩藻依聚醣協同降低OE33細胞系中的細胞生長,拉帕替尼 lapatinib是一種在晚期HER2陽性乳腺癌細胞HER2-positive breast cancer cells中充當酪氨酸激酶抑製劑的靶向治療藥物。

褐藻糖膠對腫瘤生長的影響。 將Lewis肺癌細胞注射到小鼠中後9天,將來自藻類的岩藻依聚醣單獨給予動物或與環磷酰胺cyclophosphamide聯合給藥。 褐藻糖膠組顯示明顯的抗腫瘤(33%腫瘤生長抑制)和抗轉移(轉移數量減少29%)活性。 然而,褐藻糖膠並未表現出與環磷酰胺cyclophosphamide對腫瘤生長的協同作用,但顯著降低了肺癌細胞轉移。

體外和體內研究的數量 已經表明,褐藻糖膠具有很強的抗癌生物活性,因為褐藻糖膠的位置具有免疫調節作用,所以假定它與化學治療劑和輻射共同施用時也可能具有副作用

褐藻糖膠誘導腫瘤細胞內細胞死亡的潛在細胞機制,並通過抑制轉移和血管生成來提高荷瘤動物模型的存活率。

相關產品資料

褐藻糖膠 Fucoidan

趙家聲
自然健康顧問
化學學士
生物醫學工程碩士
生物化學科技碩士
材料科技碩士
美國草本治療師
美國自然療法博士

 

參考資料

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