生酮飲食 ketogenic diet -如何有助癌病治療

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生酮飲食 ketogenic diet -如何有助癌病治療

許多膳食成分和補充劑已被評估為對癌症的預防劑; 然而,最近有研究調查對日常飲食作為一種可能的輔助癌症治療, 其中在癌細胞中觀察到代謝改變,即使在氧氣存在的情況下糖酵解代謝速率也會增加。

腫瘤細胞對葡萄糖攝取增加,被認為支持增加癌細胞增殖和能量需求,但最近的研究表明增加的腫瘤細胞糖酵解代謝,可能代表了適應性反應以逃避由線粒體氧代謝改變引起的代謝氧化應激。氧化應激會傷害腫瘤細胞。

癌細胞依賴增加的葡萄糖消耗來維持氧化還原穩態,因為氧氣 O2增加了一個電子,在線粒體中形成O2-和H2O2與正常細胞代謝有這種分歧。

人們越來越多的關注靶向線粒體氧代謝作為選擇性癌細胞治療。在這方面,諸如高脂肪,低碳水化合物的生酮飲食,增加線粒體氧化代謝,同時限制葡萄糖消耗可以代表安全,且有效的方法來選擇性地增強癌細胞中的代謝應激,令癌細胞細胞凋亡。

最近人們關心的生酮飲食 Ketogenic Diet ,有很多國外研究生胴飲食對癌症是有相當幫助。
相對於正常細胞,癌細胞表現出顯著的代謝改變,導致線粒體衍生的活性氧 reactive oxygen species(ROS)如 O2-和H2O2的穩態水平增加。也有人提出,癌細胞增加葡萄糖和氫過氧化物的代謝,以補償ROS的升高。鑑於這理論結構,有理由提出,通過攝取高脂肪和低葡萄糖和其他碳水化合物的生酮飲食,迫使癌細胞使用線粒體氧化代謝 metabolic oxidative stress,將選擇性地引起癌症與正常細胞的代謝氧化應激,癌細胞中代謝氧化應激增加,將選擇性地使癌細胞對常規放療和化學治療的敏感反應。

什麼是生酮飲食 ketogenic diet

生酮飲食是進食由高脂肪,中等到低蛋白質含量和非常低的碳水化合物組成,能量是從強制人體燃燒脂肪,而不是葡萄糖來合成三磷酸腺苷(ATP)adenosine triphosphate (ATP) synthesis。一般來說,重量比為3:1或4:1脂肪比碳水化合物+蛋白質產生,生酮飲食 ketogenic diet 能量產生由約8%蛋白質,2%碳水化合物和90%脂肪的飲食。

當人體進行生酮飲食時,脂肪代謝通過肝臟對脂肪酸的氧化而發生,產生包括乙酰乙酸酯 (acetoacetate),f3-羥基丁酸酯 (f3-hydroxybutyrate) 和丙酮acetone的酮體 ketone。
酮 Ketone 在血液中轉運到身體組織,在那裡它們被轉化成乙酰-CoA (acetyl-CoA),這是檸檬酸循環的第一步中的底物。

生酮飲食中的低碳水化合物含量可能會導致血糖適度降低,總體血糖控制更好,導致血紅蛋白A1C HBA1c水平降低,這種治療還可以刺激人體的糖異生 gluconeogenesis,以補償血糖水平的下降。生酮飲食的依從性和有效性,可以通過測量血清和尿液中的f3-hydroxybutyrate來監測。

生酮飲食的臨床應用

自希波克拉底以來,長時間的禁食被記錄為癲癇的治療方法, 20世紀早期的醫學文獻有多個病例報告,包括癲癇在內的各種疾病的患者,約在23週後有所改善,研究將歸功因於酮症或酸中毒。 1921年,R.M.博士 梅奧診所 Mayo Clinic懷爾德提出了一種飲食,其中大部分卡路里來源於脂肪和禁食來治療癲癇的生物化學變化,創造了生酮飲食的術語,根據臨床經驗,生酮飲食在九十年代中期開始出現盛行。根據臨床經驗,生酮飲食在20世紀90年代中期開始重新出現,作為對其他抗驚厥藥物治療,倫敦大學學院最近的一項隨機對照研究顯示,生酮飲食控制兒童癲癇發作明顯有益。

生酮飲食治療癲癇的安全性和有效性得到越來越多的認可,這種飲食方法成功地應用於其他疾病。在美國Robert Atkins博士推廣的用於治療肥胖症(Atkins Diet Revolution 1972),生酮飲食也被證明治療葡萄糖轉運蛋白缺陷和其他先天性代謝紊亂的患者。據報導,飲食有助於減緩肌萎縮性側索硬化的進展,越來越多的證據表明,生酮飲食可能對其他神經退行性疾​​病(包括阿爾茨海默病和帕金森病)有益。此外,還有病例報告顯示對改善自閉症患者,抑鬱症,多囊卵巢綜合徵和糖尿病II型。


生酮飲食 Ketogenic Diet-癌症治療

最近,在動物模型和人類病例報告中已經研究了生酮飲食作為癌症治療的輔助方法。

生酮飲食對結腸腺癌異種移植小鼠,腫瘤重量減輕, 另外的研究已經表明,生酮飲食減少腫瘤生長,並且改善惡性神經膠質瘤,結腸癌,胃癌和前列腺癌的動物模型。 在臨床上用於癌症治療的模型中,禁食也引起酮病症狀,已經顯示出增強對化療的反應性,並且可能改善一些。


生酮飲食增加癌細胞氧化應激

生酮飲食可以作為輔助癌症治療的兩種不同的機制,增加癌細胞內的氧化應激 oxidative stress,脂質代謝限制了糖酵解的可用性從而限制了可以進入磷酸戊糖pyruvate途徑的丙酮酸和葡萄糖-6-磷酸glucose-6 phosphate的形成,從而減少氫過氧化物所必需的NADPH。另外,脂質代謝迫使細胞從線粒體代謝中獲得能量。由於癌細胞被認為具有功能失調的線粒體,導致O2的單電子減少導致ROS產生,因此當在飲食中得到酮體的情況下,葡萄糖代謝受到限制時,癌細胞相對於正常細胞選擇性地接受氧化應激。

類似於脂肪代謝,蛋白質衍生的能量產生,例如穀氨酰胺分解,迫使細胞從線粒體代謝中獲取能量,增加癌細胞的氧化應激。然而,許多氨基酸通過α-酮戊二酸進入檸檬酸循環,其可能經歷糖異生以允許NADPH的產生。因此,蛋白質代謝可能不會導致與脂肪代謝相同的增加的腫瘤細胞氧化應激水平。

生酮飲食增加癌細胞氧化應激的證據,在臨床動物模型中都存在,高酮血症糖尿病人在紅細胞中具有較高的脂質過氧化水平,並且相對於正常的酮性糖尿病對照,細胞穀胱甘肽顯著降低,暴露於f3-羥基丁酸酯顯示增加心肌細胞中ROS的產生。

生酮飲食與高壓氧療法聯合使用,與轉移性小鼠癌症模型中的對照相比,降低了腫瘤生長速度,增加了平均存活時間,並增加了f3-hydroxybutyrate。因此,將生酮飲食與高壓氧組合可能進一步增加腫瘤細胞內的氧化應激。


生酮飲食在癌症中的作用機制

大多數癌症療法利用癌細胞和正常細胞之間存在的代謝和生理差異而設計其療法,與正常細胞相比,癌細胞表現出增加葡萄糖代謝,以及被認為是慢性代謝氧化應激和改變線粒體氧化代謝。

通過電子傳遞鏈 electron transport chain(ETC)活性,用於細胞ATP產生的氧化磷酸化過程,線粒體Mitochondria參與細胞能量產生的調節, 在線粒體ETC中,電子穿過複合物I-IV,導致產生與ATP產生偶聯的跨膜質子梯度,通過ATP合酶(複合物V)。研究表明,線粒體DNA突變的發病率增加,以及包括頭頸部,前列腺癌,卵巢癌和肝癌在內的許多人類癌症中核編碼線粒體蛋白質表達的改變。

線粒體DNA對突變的易感性-主要是由於這種細胞器中ROS水平的增加。此外,最近的研究顯示,相對於正常的結腸和乳腺細胞,乳腺癌和結腸癌細胞,顯示ROS的穩態水平顯著增加,這些差異在線粒體ETC阻斷劑的存在下更顯著,表明線粒體功能障礙性ETCs,癌細胞中ROS產生增加。總括來說,有大量的文獻表明,與正常細胞相比,癌細胞線粒體中的細胞內O2和H2O2顯著增加,並且這可以代表增強癌症治療的目標。

癌細胞的葡萄糖依賴性

糖酵解將葡萄糖到丙酮酸酶pyruvate促分解,其在氧存在下轉化為乙酰輔酶acetyl-CoA,並進入線粒體中的檸檬酸循環Citric Acid Cycle,在沒有氧氣的情況下,丙酮酸轉化為乳酸鹽。

正常細胞將丙酮酸產生與線粒體呼吸聯繫起來,通過氧化磷酸化有效地產生ATP,並且通常表現出低水平的糖酵解以及乳酸生產。與正常細胞相反,癌細胞表現出增加葡萄糖消耗,即使在存在氧氣的情況下,由於線粒體呼吸缺陷需要增加的糖酵解作為補償反應。

過去60年來在許多動物研究不僅證實了癌細胞中葡萄糖消耗增加的觀察結果,而且還證實了葡萄糖對於腫瘤存活和轉移的重要性。患者結腸癌產生能量的亞狀態通量已經證明,惡性腫瘤對淨葡萄糖的攝取和乳酸釋放,而腫瘤和外周組織中的脂肪酸或酮平衡,與周圍正常組織相比,大多數人類癌症的葡萄糖需求量增加。

除了異常的有氧糖酵解之外,癌細胞還增加了戊糖磷酸途徑pentose phosphate pathway活性。戊糖磷酸途徑氧化葡萄糖,以產生兩個分子還原當量煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸nicotinamide adenine dinucleotide phos­phat(NADPH)和核糖-5-磷酸 ribose-5-phosphat。
NADPH作為穀胱甘肽/穀胱甘肽過氧化物酶系統,以及硫氧還蛋白/硫氧還蛋白過氧化物酶系統的輔因子,這些硫醇體系負責將H2O2和有機過氧化物解毒,從而通過防止和修復氧化損傷來維持氧化還原平衡。

已知葡萄糖代謝通過形成丙酮酸(通過脫乙酰化反應直接清除過氧化物)和氧化還原輔助因子NADPH的再生,在過氧化物的解毒過程中起主要作用,引起人癌細胞的氧化應激和毒性,相對於加入超氧化物和過氧化物清除劑時逆轉的正常細胞。此外,許多體外和體內研究成功地研究了糖酵解抑製劑通過,涉及代謝氧化應激的機制,引起選擇性癌細胞毒性的用途。

 

生酮飲食增加癌細胞氧化應激 (oxidative stress)

生酮飲食可以作為輔助癌症治療的兩種不同的機制,

1. 增加癌細胞內的氧化應激

2. 脂質代謝限制了糖酵解的可用性

從而限制了可以進入磷酸戊糖pyruvate途徑的丙酮酸和葡萄糖-6-磷酸 glucose-6 phosphate的形成,從而形成了減少氫過氧化物hydroperoxides所必需的NADPH。另外,脂質代謝迫使細胞從線粒體代謝中獲得能量,由於癌細胞被認為具有功能失調的線粒體電子傳遞鏈 electron transport chain(ETC),導致O2的單電子減少導致ROS產生,因此當身體進行生酮飲食的情況下葡萄糖代謝受到限制時,預測癌細胞相對於正常細胞選擇性地經歷氧化應激。

脂肪代謝,蛋白質衍生的能量產生,例如穀氨酰胺分解glutaminolysis,,迫使細胞從線粒體代謝中獲取能量,預計增加癌細胞的氧化應激,然而,許多氨基酸通過α-酮戊二酸alpha-keto-glutarate進入檸檬酸循環,其可能經歷糖異生,以允許NADPH的產生。因此,蛋白質代謝可能不會導致與脂肪代謝相同的增加腫瘤細胞氧化應激水平。

生酮飲食增加癌細胞氧化應激的證據,在臨床和動物模型中都存在,高酮血症糖尿Hyperketotic diabetic病人在紅細胞中具有較高的脂質過氧化水平,並且相對於正常的酮性糖尿病對照,細胞穀胱甘肽顯著降低,簡單來說,細胞會容易死亡。消耗細胞穀胱甘肽和增加肝細胞內的內過氧化物,慢性暴露於f3-羥基丁酸酯( f3-hydroxybutyrate)顯示增加心肌細胞中ROS的產生。

將生酮飲食與高壓氧療法聯合使用,與轉移性動物癌症模型中的對照相比,降低了腫瘤生長速度,增加了平均存活時間,並增加了f3-hydroxybutyrate。因此,將生酮飲食與高壓氧組合可能進一步增加腫瘤細胞內的氧化應激。

 

生酮飲食的潛在風險

生酮飲食已經被認為在控制癲癇發作和誘導體重減輕方面是有效的,但都有潛在的副作用。 高脂肪攝入的急性副作用通常是嗜睡,噁心和嘔吐,尤其是在兒童中。

由於低葡萄糖攝取,兒童更容易發生低血糖。 相反,由於飲食中的高脂肪含量,引起胃腸不適,通常是成人常見的副作用。 一項關於生酮飲食的前瞻性研究報導,食用生酮飲食1年後,患者膽固醇水平顯著增加, 過去的研究也報導了生酮飲食患者血清硒,銅和鋅等微量元素缺乏,提示在飲食中需要適當補充微量礦物質。

雖然長期飲用生酮飲食,並沒有出現嚴重的不良反應,但由於含氮廢物的排泄有機會造成的腎損害,也是一種可能的副作用。雖然沒有研究報告與生酮飲食有關的腎損害,但6%的頑固性癲癇患兒在進食生酮飲食後1〜5年報告有腎結石,大多數檢查生酮飲食不良反應的研究,已經在癲癇患兒中進行,這些患兒在1 – 6年內長期飲食。兒童報告的大部分不良反應,僅發生於生酮飲食1年以上的患者,包括高甘油三酯血症,生長減緩(胰島素樣生長因子-1水平降低)和骨礦含量逐漸減少。此外,生酮飲食的最嚴重的副作用,可以通過維生素補充劑,骨功能評估服用口服檸檬酸鉀等適當措施來預防或糾正,以降低腎結石的風險。

相比之下,成人進行生酮飲食的副作用比較少, 在為期6個月的低碳水化合物生酮飲食成年人研究中,唯一不利的影響是低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平升高,情緒不穩和不安。 在另一項試驗中,在生酮飲食進行1年的72名成年患者中,只有3名有不良反應,其中2人表現出LDL膽固醇升高,1人出現腎結石,另一個與生酮飲食有關的預期變化是血酮升高,這對於患有酮症酸中毒風險增加的糖尿病患者提出了一些擔憂,這是潛在的危及生命的狀況。 然而,由於大多數成年患者使用生酮飲食,血酮水平適中,並且不伴隨高血糖,因此呈現酮低症酸中毒的風險。

如果患有嚴重疾病是可以考慮生酮飲食,其實正常人可考慮低醣飲食會比較適合。

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