黑孜然油 Black cumin Seed Oil (百里醌 Thymoquinone) 天然多靶點對抗癌症

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癌變是一個多步驟過程,涉及正常細胞轉化為惡性細胞。在臨床上,從惡性細胞逐漸增生,惡性腫瘤和轉移。最近的研究已經發現,遺傳和環境因素在癌症的發展和進程中都起著至關重要的作用。 

天然存在的植物化合物可以預防癌症或至少可以延遲癌症的發生和/或發展。大多數(如果不是全部)食物化合物都來自植物,通常被稱為植物化學物質。研究證實了這些植物化學物質有化學預防和癌症細胞殺傷作用。 

植物化學物質具有許多不同的結構,例如多酚,類黃酮,萜類,皂角苷,花色苷,植物甾醇,異硫氰酸酯或有機硫化合物,這些化合物中的許多對許多癌症都具有顯著的化學預防和化學治療作用。由於這些化學預防劑/抗癌劑在化學結構和生物活性方面都非常不同,因此基於其信號傳導機制在癌症預防和/或治療劑至關重要。 

百里醌 Thymoquinone 化學結構

百里醌 Thymoquinone (以下簡稱百里醌 TQ)是一種植物化學物質,主要衍生自黑孜然Black cumin 的種子,通常稱為黑孜然,已被用作草藥已有2000多年的歷史, 黑孜然油含量為高。

治療範圍包括癌症在內的許多不同疾病,但百里醌已被確定為對癌症相關的病徵,已將細胞生理學中的十個重要變化定義為癌症的標誌。

癌症的分子細胞特徵 

(1)持續的增殖信號 

(2)對生長抑制信號不敏感 

(3)侵襲轉移 

(4)無限的複制潛力 

(5)腫瘤血管生成 

(6)對細胞死亡的抵抗力 

(7)逃避自身免疫破壞 

(8)致瘤性炎症 

(9)基因組不穩定性 

(10)重新設定能量代謝 

百里醌 Thymoquinone通過抑制與癌症各種標誌物及其表現有關的所有主要途徑而發揮其化學預防和抗癌作用。
最近的研究提供了有關百里醌調節不同的致癌特徵以抑制癌細胞生長,增殖,侵襲性遷移和癌症進展的機制

百里醌 TQ的氧化還原循環和抗癌活性 

百里醌 TQ同時進行酶促和非酶促氧化還原循環反應,從而產生促氧化劑和抗氧化劑衍生物。

百里醌 TQ在化學預防中的前氧化劑作用 

大量研究證明了百里醌的促氧化活性在其化學預防和抗癌活性中的作用。 百里醌的轉化令活性氧(ROS)的釋放,其中包括超氧化物,過氧化物和羥基。 百里醌 TQ生成的ROS會引起氧化應激,線粒體和核損傷以及隨後的細胞死亡,這已在許多不同的癌細胞中得到證實,包括來自成人T細胞白血病細胞,前列腺癌,肝細胞癌,皮膚,乳腺癌,腎臟 ,腎細胞癌和卵巢癌。 

百里醌 TQ的促氧化特性可調節過渡金屬離子銅的離子狀態,從而促進前列腺癌細胞的細胞死亡。此外,由百里醌TQ 產生的ROS也參與調節多種信號通路以促進其抗癌活性。

在肝癌中,已證明百里醌 TQ的促氧化活性可通過刺激幾種促凋亡蛋白(包括TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL),TRAIL受體2(TRAILR2)/死亡受體5,半胱天冬酶9 caspase 9,半胱天冬酶8 caspase 8,半胱天冬酶3和B細胞淋巴瘤-x-小 B-cell lymphoma-x-Small (Bcl-xS),同時抑制抗凋亡B細胞淋巴瘤2 B-cell lymphoma- (Bcl-2)的表達。 

百里醌 TQ誘導的ROS促進原發性滲出性淋巴瘤細胞的凋亡。

在前列腺癌細胞中,已證明百里醌 TQ生成的ROS在雄激素受體,以及下調抗凋亡蛋白的,增加凋亡誘導因子的表達,以誘導生長停滯和凋亡中起作用。  

百里醌 TQ的促氧化活性通過一種以上的機制靶向癌細胞。 

百里醌 TQ的抗氧化活性已被證明在包括前列腺癌,結腸癌和肝癌在內的許多癌症中均具有化學預防作用。

在結腸癌的動物模型中,百里醌的抗氧化作用包括抑制超氧陰離子和一氧化氮的致癌作用,以及其作為致癌自由基清除劑的作用。此外,已證明百里醌 TQ可以誘導幾種細胞保護性抗氧化酶的表達,這些酶涉及過氧化氫酶,超氧化物歧化酶 superoxide dismutase, ,還原型穀胱甘肽 Reduced glutathione,穀胱甘肽過氧化物酶 glutathione peroxidase ,穀胱甘肽S-轉移酶 glutathione-S-transferases 和穀胱甘肽還原酶 glutathione reductase ,可以對抗氧化應激誘導的腫瘤發生。 

百里醌 TQ 介導的抗氧化酶水平的增加在氧化應激誘導的腫瘤發生和化學誘導的致癌作用以及針對化學療法毒性的細胞保護中起著重要作用。 

百里醌 TQ對癌細胞增殖的影響

百里醌 TQ通過控制關鍵的細胞週期檢查點,並通過多種機制誘導細胞週期來抑制細胞增殖。 百里醌TQ在許多其他癌細胞(包括結直腸癌,肺癌和前列腺癌中誘導G1 / S細胞週期停滯。 在膽管癌的細胞系中,百里醌 TQ誘導G2 / M細胞週期阻滯。 在許多乳腺癌細胞系中,包括那些源自三陰性乳腺癌的細胞系,百里醌TQ以細胞類型依賴性的方式誘導G0 / G1,G1 / S或G2 / M期細胞週期停滯。

百里醌 TQ 作為多靶點化學預防植物化學物質,百里醌 TQ 通過調節表達以及參與癌細胞生長和發展的關鍵信號分子發揮其抗癌活性。 

百里醌 TQ 的抗癌活性上調或下調的信號分子,通過多種機制(包括表觀遺傳調控)調節參與細胞增殖,細胞存活,細胞死亡,侵襲轉移和炎症信號傳導的途徑 

百里醌 TQ 可以強烈抑制癌症的生長,進展和轉移。 

百里醌TQ介導抑制癌細胞

百里醌TQ對癌細胞存活的抑製作用,細胞存活取決於細胞增殖和凋亡之間的平衡。 

百里醌TQ 抑制乳腺癌,胰腺癌,胃癌,原發性淋巴瘤,前列腺癌的癌細胞的存活,腎癌,鱗狀細胞癌,腎細胞癌和膽管癌,主要通過減弱AKT的活性來實現,AKT是一種與細胞存活相關的重要激酶。

Akt

Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶serine/threonine kinase,它參與PI3K信號通路的關鍵作用。 Akt可以被廣泛激活生長信號,導致Akt激活的生化機制已得到明確定義。 一旦激活,Akt就會調節許多下游蛋白質的功能,這些蛋白質參與細胞存活,增殖,遷移,代謝和血管生成。

Akt是許多信號傳導途徑的中心節點,在許多類型的人類癌症中常常被放鬆調節。 Akt功能及其在人類癌症中的作用。癌症中Akt失調的各種機制,包括表觀遺傳修飾,如甲基化,轉錄後非編碼RNA介導的調控以及過表達和突變。

百里醌TQ 通過ROS的機制和/或通過脂質磷酸酶,磷酸酶和張力蛋白同源物 phosphatase and tensin homolog (PTEN)的激活來抑制AKT的激活。在原發性滲出性淋巴瘤細胞中,已證明百里醌TQ對AKT的抑製作用需要產生ROS。 

百里醌TQ 刺激PTEN的表達。 反過來,PTEN會去磷酸化,並下調磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的活性,從而導致AKT及其效應物的活化降低,AKT在大量的細胞存活信號通路中的關鍵作用,百里醌TQ對AKT活性的抑製作用,反映在AKT下游的多個信號節點上。

在乳腺癌中,百里醌TQ 抑制AKT,導致mTOR磷酸化失調,導致細胞存活率整體下降。 

百里醌TQ 介導的細胞存活抑制,涉及凋亡前體蛋白(例如Bcl-2-Associate X蛋白(Bax))的上調以及抗凋亡蛋白的下調。

百里醌TQ誘導癌細胞凋亡 

除對細胞增殖和存活的抑製作用外,百里醌TQ 還促進癌細胞的凋亡。

百里醌TQ 誘導凋亡通常會導致細胞凋亡相關基因表達的失調。  

百里醌TQ 通過多種機制促進內在和外在凋亡細胞死亡。 大量證據表明,百里醌TQ通過下調抗凋亡蛋白Bcl-2家族的表達,以及誘導線粒體依賴性caspase活化來誘導內在凋亡。 

在膀胱癌細胞中,已顯示百里醌TQ 導內質網 endoplasmic reticulum (ER)應激和與ER應激相關的信號通路的後續作用,導致線粒體功能障礙和caspase 9介導的caspase 3活化。 

此外,百里醌TQ 相關的ROS活性也通過p53誘導凋亡細胞死亡。 

p53突變

p53基因是腫瘤抑制基因,即,其活性阻止了腫瘤的形成在大多數腫瘤類型中都發現了p53突變,因此促成了導致腫瘤形成的複雜分子網絡。

p53基因已定位到17號染色體。在細胞中,p53蛋白與DNA結合,從而刺激另一個基因產生一種稱為p21的蛋白,該蛋白與刺激細胞分裂的蛋白(cdk2)相互作用。當p21與cdk2複合時,細胞無法通過細胞分裂的下一階段。突變的p53不能再以有效的方式結合DNA,因此無法使p21蛋白充當細胞分裂的“終止信號”。因此,細胞不受控制地分裂並形成腫瘤。

百里醌 TQ 通過其他幾種凋亡信號轉導途徑誘導細胞凋亡。 機制涉及腫瘤抑制物p73的激活,p73是p53的結構和功能同源。 

百里醌 TQ誘導癌細胞自噬細胞死亡。 

除促凋亡機制外,百里醌 TQ 還通過自噬促進癌細胞的細胞死亡。自噬可在特定情況下抑制腫瘤生長或促進癌細胞的生長和存活。 

百里醌 TQ 的抗癌作用。百里醌 TQ 介導的自噬細胞死亡,自噬抑製或誘導。 

百里醌 TQ促進線粒體外膜通透介導的線粒體吞噬,並增加了幾種自噬蛋白和線粒體蛋白的表達,導致自噬細胞死亡。 

百里醌 TQ對癌細胞遷移,侵襲和腫瘤血管生成的影響 

在抑制癌細胞的存活和增殖中,百里醌 TQ靶向的許多信號轉導,參與了癌細胞的遷移,侵襲和腫瘤血管生成。 在許多癌細胞中,包括乳腺癌,膀胱癌,子宮頸癌,胃癌和前列腺癌的癌細胞,百里醌 TQ 被證明可抑制上皮向間質轉化 epithelial to mesenchymal transition (EMT) 。 

百里醌 TQ 的免疫調節作用 

由於參與炎症反應和免疫調節的途徑,百里醌 TQ 具有明顯的免疫調節作用。 百里醌 TQ通過對促炎性類花生酸合成和NF-κB介導的基因表達產生負面影響,而抑制炎症誘導的免疫抑制。  

百里醌 TQ 已經表明調節先天和適應性免疫反應,由於對多種炎症細胞因子及其效應分子的活性或表達具有有效的抑製作用 

百里醌 TQ 可以調節細胞免疫和體液免疫的不同方面。 

百里醌 TQ 調節的細胞免疫反應包括樹突狀細胞成熟,自然殺手細胞 NK  cell 毒性,吞噬活性,趨化性和T細胞活化。 

上皮-間質轉化 Epithelial-mesenchymal transition(EMT)

上皮-間質轉化 Epithelial-mesenchymal transition(EMT),分為三種類型:

第一種類型發生在胚胎孫發育過程中

第二種類型與成年組織再生有關

第三種類型類型發生在癌症進展中。

而在腫瘤進展過程中發生的EMT則高度失調, EMT使腫瘤變得更加惡性,從而增加了其浸潤性和轉移活性。繼發性腫瘤通常維持原發性腫瘤的典型組織學特徵。這些將繼發性轉移性腫瘤與原發性轉移性腫瘤聯繫起來的組織學特徵,是由於稱為間充質-上皮轉化 mesenchymal-epithelial transition(MET)的過程所致。 EMT調製可構成避免轉移,某些用作抗增殖劑的靶向小分子已顯示抑制EMT的啟動或維持,因為EMT是通過這些分子的信號傳導途徑調節的。 

百里醌 TQ 可通過減弱PI3K / AKT / mTOR信號傳導活性,並下調EMT途徑關鍵信號成分的表達來逆轉膀胱癌和胃癌細胞的EMT。   

百里醌 TQ 抑制EMT特異性轉錄因子,例如子宮頸癌細胞中和前列腺癌細胞中,百里醌TQ通過抑制TGF-β/ SMAD 2/3信號傳導來抑制EMT標誌物的表達。因此,百里汀TQ通過靶向抑制幾個上游信號傳導節點逆轉EMT,所述上游信號傳導節點以癌症和/或細胞類型特異性方式促進EMT的關鍵參與者的表達。 

百里醌 TQ 對EMT的有效抑製作用,導致癌細胞遷移和侵襲的減弱,無論其病因或細胞類型如何。

百里醌 TQ 的抑製作用對侵入性細胞遷移中的其他信號傳

百里醌 TQ 通過抑制Focal粘附激酶和ERKs的活性來抑製膠質母細胞瘤細胞的遷移和轉移,從而抑制了下游MMP-9,MMP-2,它們參與了癌細胞的侵襲性遷移。 

百里醌 TQ 還可以通過阻斷NF-κB的活化來抑制乳腺癌細胞轉移到骨。 

百里醌 TQ 通過誘導自噬抑制腎細胞癌細胞系的遷移,侵襲和EMT 。 

除了對EMT和轉移有影響外,百里醌 TQ 還有效下調了關鍵抗血管生成分子的表達,從而阻礙了腫瘤的血管生成。 體外和體內研究均表明, 

百里醌TQ通過抑制許多不同癌症中VEGF的活性來阻斷腫瘤血管生成的有效性。  

百里醌TQ 通過抑制VEGF的表達以及VEGF刺激的信號通路來減弱腫瘤的血管生成。  

百里醌TQ還下調了胃癌,骨肉瘤,結腸癌,膽管癌,前列腺癌細胞,多發性骨髓瘤細胞的幾種不同細胞系中的VEGF表達 和白血病。 除VEGF外,已顯示百里醌TQ 抑制非小細胞肺癌和小細胞肺癌細胞系中其他幾種血管生成趨化因子的表達。 

體內和體外分析均顯示,百里醌TQ 對VEGF表達的影響主要是由於其對NF-κB活化的抑製作用,這與包括VEGF在內的幾種血管生成基因的調控有關。 

百里醌 TQ的抗炎作用 

炎症信號已被確定為許多癌症的發生和發展的致病因素。百里醌 TQ 以有效抑制細胞和機體的炎症。炎症反應主要涉及類二十烷酸的合成和釋放,如前列腺素,血栓烷和白三烯,它們是炎症的介質。  

百里醌 TQ 通過抑制類花生酸的生成。 

百里醌 TQ 還下調了許多其他炎性細胞因子和信號介體的表達,例如白介素(IL)-1,IL-6和TNFα 。值得注意的是,百里醌 TQ 的抗氧化活性也可以減弱細胞的炎症反應。已證明細胞因子誘導的ROS通過激活和/或表達包括AKT和NF-κB在內的關鍵上游信號分子,在由合成炎性類花生酸中起著重要作用。由於已知百里醌 TQ 的抗氧化活性可以清除自由基,因此可以通過抑制類花生酸合成來減輕炎症反應。 

百里醌TQ對基因表達的表觀調控 

百里醌TQ 介導的抗癌活性也被證明在特定基因的表觀遺傳抑製或激活。  

百里醌TQ 誘導的p73已顯示可抑制抗凋亡表觀遺傳整合體和抗凋亡蛋白。 

百里醌TQ可以從DNA給予或接受甲基,從而分別在DNA甲基化和去甲基化中起中介作用。 

結語

黑孜然油 Black cumin Seed Oil 中百里醌TQ的生物活性,它是一種多靶點抑製劑,可通過抑制參與腫瘤發生,腫瘤進展和轉移的多種途徑發揮其化學預防和抗癌活性,這些途徑都不是互斥的。通常,它們是相互連接和重疊的。多靶點累積作用導致百里醌TQ 有效抑制癌細胞的生長和進程。 

百里醌 TQ抑制幾乎所有癌症標誌的細胞機制和分子靶標(就如標。因此,百里醌 TQ 抑制參與癌症生長和發展的多種信號通路的能力,作為輔助治療的理想天然物。 

百里醌TQ 可以克服對各種化學治療藥物的抗性,並增強其功效,同時降低其先天細胞毒性,在胃癌和結腸直腸癌中觀察到百里醌TQ 在不同癌細胞中的這種化學增強作用。 

百里醌TQ 在多發性骨髓瘤細胞株中的作用;順鉑用於結腸癌,卵巢癌,食道癌和肺癌;白血病中的阿黴素,黑素瘤,子宮頸和乳腺癌細胞系;前列腺癌和胰腺癌;骨肉瘤,胰腺和卵巢癌模型百里醌TQ 在許多癌症(例如乳腺癌和頭頸癌)中也具有放射增敏和放射防護作用。總的來說,百里醌TQ 作為許多癌症的輔助治療劑的潛在作用。 

服用黑孜然油 Black cumin Seed Oil 以油為主,份量因個別情況而定,記住要飽肚服用,有助吸收和減少腸胃副作用。

趙家聲   
自然健康顧問   
化學學士   
生物醫學工程碩士   
生物化學科技碩士   
材料科技碩士   
美國草本治療師   
美國自然療法博士   

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