女性更年期後皮膚點解衰老加快？
絕經後雌激素不足導致萎縮性皮膚變化和皮膚老化加速，雌激素顯著調節皮膚生理，靶向角質形成細胞 keratinocytes，纖維細胞 fibroblasts，黑素細胞 melanocytes，毛囊hair follicles和皮脂腺 sebaceous glands，並改善血管生成，傷口癒合和免疫反應。
雌激素不足減少了抗氧化應激的防禦能力; 皮膚變得更薄，膠原蛋白減少，彈性下降，皺紋增加，乾燥增加和血管分佈減少， 其保護功能受損，衰老與傷口癒合受損，脫髮，色素變化和皮膚癌有關，聽起來很可怕，但也是絕經女仕要面對的。
施用雌激素(人工或天然)可以顯著延緩皮膚老化。 雌激素影響人體皮膚，緩解老化引起的變化的機制，
雌激素替代治療，選擇性雌激素受體調節劑（SERM）和植物雌激素作為減少皮膚衰老的療法的相關性， 皮膚中的雌激素信號將為衰老病理的干預提供基礎。
衰老和雌激素缺乏症 Aging and Estrogen Deficiency
多種內分泌變化與衰老有關，哺乳動物中程序性衰老最好例子是通過雌性生殖系統的衰老來證明的。更年期是從50歲左右女性中完全卵巢功能轉變為完全缺乏卵巢雌激素生物合成ovarian estrogen的結果。近年來，這種雌激素作為女性性激素的概念已經顯著改變; 雌激素在兩性的大量組織中具有額外的重要性和多樣的功能，包括骨骼，大腦，骨骼肌肉，脂肪組織，結腸，血管系統和皮膚; 隨著年齡的增長，缺乏雌激素對這些組織產生有害影響，導致骨質疏鬆和心血管疾病的風險增加.
雌激素作用機制
雌激素生物合成的主要來源是卵巢。在男性中，雌二醇estradiol可通過芳香酶aromatase對雄烯二酮androstenedione和睾酮testosterone的作用在周圍組織中產生。人類的是腎上腺皮質adrenal cortex分泌大量前體雄激素脫氫表雄酮 dehydroepiandrosterone（DHEA）;在外周組織中轉化為活性類固醇後，它在絕經後婦女中提供了活性雌激素的主要來源。儘管如此，DHEA的分泌隨著衰老而降低，其水平低至老年人峰值濃度的10-20％，所以外周雌激素的生物合成也顯著減少。雌激素可以以多種方式發出信號，涉及調節基因組或非基因組途徑的多種受體，而這些受體又可能具有獨立的，協同的或相反的作用。
作用機制：基因組信號 Genomic Signaling
ERα和ERβ（ERα和ERβ）這兩種雌激素受體在細胞內有反應，只有少數幾個氨基酸在這個區域有所不同。 然而，在配體結合結構中，它們僅共享59％的同源性，而在其他結構域中幾乎沒有同源性. 17β-雌二醇17β-estradiol對兩種受體具有相似的親和力。
ERα和ERβ是配體激活的核轉錄因子，其在與染色質結合時增強靶基因轉錄。 17β-雌二醇對靶基因的激活通過與特定DNA回文序列。
更年期和皮膚老化
許多婦女在更年期後皮膚開始迅速老化，皮膚變得更薄，膠原蛋白含量降低，彈性下降，皺紋增加和乾燥度增加，這些影響可以通過雌激素替代來逆轉，可以增加表皮水合作用，皮膚彈性和皮膚厚度，並減少皮膚皺紋，增加膠原蛋白的含量和質量以及血管化水平。最近一項免疫組織化學研究，在男性和女性人類皮膚中ERα和ERβ的表達並沒有差異，但在70歲以上的那些表皮中ERβ的表達顯著降低。
許多雌激素影響皮膚老化，通過比較服用雌激素替代療法的絕經後婦女與沒有服用雌激素替代療法的婦女而証實的。 據報導，口服雌激素6個月後，人類女性皮膚表皮厚度增加，角質形成細胞體積增加，對老年男性和女性研究都證實，局部施用雌激素2週，增加角質形成細胞的增殖，並且表皮厚度增加，在雌激素缺乏的婦女中，絕經後每年皮膚厚度減少1.13％，膠原蛋白含量減少2％。
皮膚膠原蛋白I型和III型在絕經後五年內減少約30％，絕經後婦女中觀察到的骨量減少，這種皮膚厚度和膠原蛋白含量的降低，在老年女性中與雌激素缺乏期相關，而不是與年齡相關，與絕經前婦女相比，絕經後婦女錶現出I型和III型膠原蛋白減少，以及真皮內III型/ I型比率降低，這與雌激素缺乏而不是年齡相關。
一項隨機，雙盲，安慰劑對照試驗表明，口服雌激素治療一年後，可使絕經後婦女的真皮厚度增加30％，而類似的試驗證實，口服雌激素治療六個月後，可增加皮膚膠原蛋白增加6.49％。其他研究報導III型膠原特異性增加。皮膚膠原蛋白含量對雌激素治療的反應增加，似乎與最初的膠原蛋白含量有關，因為在皮膚膠原蛋白含量低的女性 ，最初雌激素是治療性的，但後來變成純粹預防性的，而在絕經後早期僅有輕度膠原蛋白喪失的女性，雌激素的作用基本上是預防性的。局部給予雌激素還可增加皮膚膠原蛋白，通過增加膠原I型和III型水平。
在局部給藥的情況下，雌激素的作用局限於直接應用的區域。應用於老年男性和女性臀部皮膚的局部雌二醇顯estradiol著增加兩性的I型膠原，儘管增加顯著，而女性更高。同樣的研究還表明雌二醇增加了原彈性蛋白 tropoelastin和原纖蛋白 fibrillin，這可能與彈性纖維dermal fibroblast proliferation增加有關。 此外，雌激素還能增加TGF-β和TGF-βⅡ型受體的表達，可能與皮膚成纖維細胞增殖和細胞外基質 extracellular matrix（ECM）分泌有關，而下調基質金屬蛋白酶-Ⅰmatrixmetalloprotease-I（MMP-1）的表達， 可以解釋雌激素治療皮膚中增加的膠原含量。
皮膚起皺與皮膚老化其實有相同意思，但也可能是環境和荷爾蒙因素的結果。
皮膚彈性
皺紋是由於皮膚彈性變性和結締組織損失，導致的皮膚彈性下降引起的，在絕經後早期婦女中，皮膚彈性每年可下降1.5％，與施用局部雌激素的女性相比，其增加纖維彈性，增加纖維數量 。當絕經後至少5年且持續服用口服雌激素的婦女與未曾接受過雌激素替代治療的婦女相比，雌激素替代療法的平均皺紋評分顯著降低，表明雌激素治療對與衰老有關的有害皮膚變化的長期益處。
雌激素和傷口癒合
衰老與傷口癒合受損相關，這導致具有未癒合的慢性傷口，當我們認識到雌激素在皮膚生理學中的重要性，可能在傷口癒合中具有重要作用。 許多研究提供了證據表明雌激素通過改變炎症反應，加速上皮再生，刺激肉芽組織形成和調節蛋白水解，在傷口癒合的各個階段發揮作用。老年人靜脈潰瘍和壓瘡的病例研究，女性服用雌激素替代治療的65歲以上女性，發生靜脈性潰瘍的可能性較低或壓力性潰瘍。
炎症階段 The inflammatory phase
人類白細胞 leucocytes，單核細胞monocytes，巨噬細胞macrophages和巨核細胞megakaryocytes中已經鑑定出雌激素受體，並且有證據表明雌激素可以影響炎症細胞的功能。 局部雌激素治療的人類受試者中，創傷後7天在傷口部位觀察到中性粒細胞neutrophils數量減少。此外，雌激素改變嗜中性粒細胞粘附分子eutrophil adhesion molecules的表達，並下調L-選擇蛋白L-selectin的表達，由此降低嗜中性粒細胞的能力 ，以定位到炎症部位與衰老相關的傷口癒合受損與嗜中性粒細胞募集和蛋白酶產生過多protease production以及纖維連接蛋白fibronectin水平降低。
雌激素和頭髮週期
雌激素又對人體毛髮週期的調節似乎更複雜。在體內，雌二醇estradiol延長了毛囊的毛髮生長期，這在孕髮期也很明顯， 在毛髮生長期間可見毛髮數量，女性在產後，這些額外的生長期的毛囊進入休止期，導致脫髮增加和頭髮暫時變薄。 當用於治療女性型脫髮時，雌激素會降低休止期率並延長生長期。
最近有研究表明，雌性脫髮與ERβ基因的多態性有關，進一步的證據來自使用芳香酶抑製劑aromatase inhibitors，它會阻止雌激素的合成; 在這些女性中，常見的與治療有關的副作用是頭皮頭髮變薄，最近的一項研究雌性脫髮風險與芳香化酶aromatase基因多態性之間的聯繫。然而，人類頭髮對雌激素的反應 體外卵泡hair follicles在性別和位置方面顯示出差異。
原位免疫組織化學研究顯示，與ERα相反，ERβ在來自男性和女性的人類非禿頂頭髮生長毛囊中強烈影響。ERβ轉錄物的表達顯著高於來自女性頭皮的培養的人類真皮乳頭 dermal papilla,，真皮鞘 dermal sheath和真皮成纖維細胞dermal fibroblasts中ERα轉錄物表達。
雌激素和皮膚色素沉著
女性妊娠期會產生黃褐斑，攝入含雌激素的口服避孕藥的女性，以及使用含雌激素的藥膏治療的女性和男性嬰兒均有過度色素沉著記錄，在身體特定區域似乎受到影響，如生殖器，腹部，面部和乳房乳暈。這些臨床觀察表明，雌激素可通過增加其色素黑素細胞沉著水平。 然而，雌激素對人類黑色素細胞和黑色素瘤生物學的確切影響仍然存在爭議，並且由於人類黑色素細胞和黑色素瘤中雌激素受體相對錶達的缺乏信息而加劇。
酪氨酸酶Tyrosinase是黑生素生成中的限速酶，催化1-酪氨酸l-tyrosine轉化為3,4-二羥基吲哚3,4-dihydroxyindole (DOPA)，DOPA轉化為DOPA醌 DOPAquinone，然後DOPA醌轉化為5,6-二羥基吲哚5,6- dihydroxyindole轉化為吲哚-5,6-醌indole-5, 6-quinone，後者聚合成產生黑色素。因此，酪氨酸酶活性可以通過DOPA氧化酶活性來確定。
增殖的黑素細胞含有這些MITF和ERα複合物，而在衰老細胞中僅發現了ERα複合物。MITF與ERα和組蛋白乙酰轉移酶p300一起可在正常增殖的黑素細胞中協同誘導高水平的DCT基因轉錄。 總括來說，這些結果表明雌激素直接調節DCT基因的機制，導致色素沉著過度，如與雌激素水平升高相關的色素沉著障礙。
非黑色素瘤皮膚癌 Non-Melanoma Skin Cancer
有趣的是，基底細胞癌basal cell carcinomas（BCC）和鱗狀細胞癌squamous cell carcinomas（SCC）的男性發病率和死亡率超過女性，男性與非女性相比，非黑色素瘤皮膚癌發病率高2倍，SCC死亡率高於男性 男性高於女性。此外，對於既往患有皮膚癌的患者，男性患新發性BCC的風險增加50％，患SCC的風險增加3倍，表明女性有一定的保護作用。
老化皮膚和氧化應激
皮膚老化是炎症增加，由於紫外線照射引起的皮膚過早老化或光老化引起慢性低度炎症，其通過增加促炎細胞因子和MMPs的表達而導致皮膚損傷，從而導致有害的改變。在正常皮膚中，細胞線粒體代謝產生活性氧 reactive oxygen species（ROS）， 抗氧化酶antioxidant enzymes如超氧化物歧化酶superoxide dismutase（SOD）的存在保持了ROS穩態的正常水平，並使細胞應激水平最小化。 紫外線照射和炎症導致ROS和氧化應激增加，增加對DNA，蛋白質和脂質的損傷並導致早衰。
已經證明雌激素在許多細胞和組織中具有細胞保護作用，儘管它們的確切作用機制尚不清楚。
選擇性雌激素受體調節劑（SERM）
雌激素替代治療更年期症狀和預防骨質疏鬆症是有效的，但雌激素的使用也被認為是乳腺癌和子宮癌的危險因素。認識到非甾體類三苯乙烯三苯氧胺non-steroidal triphenylethylene tamoxifen作為雌激素拮抗劑 estrogen antagonist，在某些組織例如乳腺或其他組織中的雌激素激動劑，導致了選擇性雌激素受體調節劑selective estrogen receptor modulators SERM的概念的實施方案。
近年來，開發具有理想激動劑/拮抗劑特性的SERM顯著增加。 SERM可以與ERα或ERβ結合，引起受體的構象變化，這將允許必要的輔因子，其可以是共激活劑或輔抑製劑，取決於組織或SERM。 複合物可以通過ERE途徑或通過蛋白質 – 蛋白質相互作用來調節基因。
然而，儘管雌激素對皮膚生理學和衰老有良好的記錄效應，但SERMs對皮膚的影響的數據仍然非常有限，成功用於預防和治療絕經後骨質疏鬆症， SERM可增加人類膠原蛋白的生物合成皮膚成纖維細胞，最近的一項研究表明雷洛昔芬通過增加絕經後婦女的皮膚彈性而具有與雌激素類似的作用。
皮膚傷口癒合的基本方面之一是皮膚成纖維細胞增殖的增加，絕經期婦女的人皮膚成纖維細胞單層表現出對他莫昔芬和雷洛昔芬的反應顯著增加，支持將SERMs用作潛在治療劑以改善絕經後婦女的傷口癒合。
植物雌激素 Phyestrogens
在二十世紀二十年代初，柳樹花willow tree flowers已被證實了植物雌激素存在。植物雌激素大豆黃素 daidzein和染料木黃酮genistein是天然存在的異黃酮isoflavones，在許多可食用植物中發現，尤其是大豆。傳統的亞洲飲食以富含植物雌激素phytoestrogens的大豆而聞名，流行病學證據首先通過比較亞洲飲食與西方飲食相比健康相關益處，提出富含雌激素樣化合物的膳食的有益作用，例如，亞洲人群中髖部骨折的發生率明顯低於居住在美國的白人。由於這些多酚類化合物可以同時結合ERα和ERβ，同時作為雌激素激動劑 agonists和拮抗劑 antagonists，它們被認為是天然存在的SERMs，並且具有潛力競爭者在絕經後婦女中提供天然形式的雌激素替代物。
通常植物雌激素與ERα和ERβ都結合一起，但異黃酮染料木黃酮genistein和S-雌馬酚S-equol對ERβ具有顯著更高的親和力，因此可以歸類為ERβ選擇性激動劑。 它們可以減少角質形成細胞中紫外線誘導的細胞死亡，改善皮膚彈性，減少皺紋深度，並增加1型前膠原的產生，染料木素genistein能夠顯著保護皮膚成纖維細胞對紫外線誘導的衰老 以劑量依賴性方式上調細胞內SOD活性。
在葡萄和紅酒中發現的另一種植物雌激素，即白藜蘆醇也能夠激活ERα和ERβ，並且是一種具有強烈抗炎特性的有效抗氧化劑。最近研究表明，白藜蘆醇上調\人肺成纖維細胞和人神經母細胞瘤細胞中的線粒體SOD。白藜蘆醇對線粒體SOD的作用可以與雌二醇或ERβ激動劑，但不能與ERα激動劑複製，表明白藜蘆醇通過ERβ75上調線粒體SOD。
更年期引起低雌激素症，加速皮膚年齡相關的惡化，通過延緩或預防皮膚老化表現，雌激素施用對人體皮膚具有積極作用，但使用雌激素替代物是乳腺癌和子宮癌的風險因素。雌激素具有重要的抗氧化特性，但雌激素信號傳導複雜且錯綜複雜，雌激素可調節大量細胞或組織特異性信號通路。此外，取決於組織，呈現激動劑或拮抗劑雌激素性質的合成化合物（SERM）或天然存在的化合物（植物雌激素）的數量正在增加。如果我們可以利用雌激素對人體健康的積極作用，避免雌激素在乳腺和子宮等組織中產生消極影響，用於抵抗皮膚衰老和其他有害雌激素的影響，如骨質疏鬆症。只有更好地了解雌激素作用機制和結構相關的植物雌激素才有助於找出可能的候選藥物以延緩衰老過程。
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